N-[5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基]-1,2,5,6,7,8-六羟基-2,5-二氧代-1-苯基-3-喹啉甲酰胺 | 1646839-59-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: N-[5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基]-1,2,5,6,7,8-六羟基-2,5-二氧代-1-苯基-3-喹啉甲酰胺
• 英文名称: N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide
• 英文别名: ONO-7475；Ono-7475；N-[5-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxypyridin-2-yl]-2,5-dioxo-1-phenyl-7,8-dihydro-6H-quinoline-3-carboxamide
• CAS: 1646839-59-9
• 化学式: C₃₂H₂₆N₄O₆
• 分子量: 562.582
• InChiKey: WHMMKPWGWNYYFE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  804.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：30 mg/ml，DMSO：30 mg/ml，DMSO:PBS (pH 7.2) (1:1)：0.5 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  120
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处。

制备方法与用途

生物活性

ONO-7475 是一种有效的、选择性的、口服活性的 Anexelekto(Axl)/MER 酪氨酸激酶抑制剂，对 AXL 和 MER 的 IC50 值分别为 0.7 nM 和 1.0 nM。ONO-7475 在过表达 AXL 的 EGFR 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞中可抑制耐药细胞对初始 EGFR-TKIs（奥西替尼或达可替尼）的获得性抗性，并阻止其维持。此外，ONO-7475 还能够阻滞生长并杀死携带 FMS 样酪氨酸激酶 3 内串联重复突变型急性髓性白血病 (AML) 细胞。

靶点

Target	Value
Axl	0.7 nM
Mer	1.0 nM
FLT3	147 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基]-1,2,5,6,7,8-六羟基-2,5-二氧代-1-苯基-3-喹啉甲酰胺 在 硫酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 以107 mg的产率得到N-{5-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2,5-dioxo-1-phenyl-1,2,5,6,7,8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide sulfate
  参考文献：
  名称：

  ETHANE-SULFONATE SALT OF QUINOLINE DERIVATIVE

  摘要：

  本发明涉及一种N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧杂-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉羧酰胺的乙烷磺酸盐，其具有Axl抑制活性，并可用作预防和/或治疗免疫性疾病、癌症等的药物，以及其晶体和制药组合物。

  公开号：

  US20190389837A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-5-羟基吡啶 在 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 氯苯 为溶剂， 反应 157.5h， 生成 N-[5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基]-1,2,5,6,7,8-六羟基-2,5-二氧代-1-苯基-3-喹啉甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  ETHANE-SULFONATE SALT OF QUINOLINE DERIVATIVE

  摘要：

  本发明涉及一种N-{5-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2,5-二氧杂-1-苯基-1,2,5,6,7,8-六氢-3-喹啉羧酰胺的乙烷磺酸盐，其具有Axl抑制活性，并可用作预防和/或治疗免疫性疾病、癌症等的药物，以及其晶体和制药组合物。

  公开号：

  US20190389837A1

文献信息

• 喹啉衍生物
  申请人：小野药品工业株式会社

  公开号：CN105408312B

  公开（公告）日：2018-09-25

  通式(I)表示的化合物，其通过引入特征性双环结构而具有强Axl抑制活性，其中饱和碳环与吡啶酮环稠合，并可为Axl相关疾病的治疗剂，所述Axl相关疾病例如，癌症，例如急性髓性白血病、黑素瘤、乳腺癌、胰腺癌和神经胶质瘤、肾病、免疫系统疾病和循环系统疾病。
• QUINOLINE DERIVATIVE
  申请人：ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20160168121A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  A compound represented by general formula (I) has a strong Axl inhibitory activity by introducing a distinctive bicyclic structure in which a saturated carbon ring is fused to a pyridone ring, and can be a therapeutic agent for Axl-related diseases, for example, cancer such as acute myeloid leukemia, melanoma, breast cancer, pancreatic cancer, and glioma, kidney diseases, immune system diseases, and circulatory system diseases.

  通式（I）所代表的化合物通过引入一种独特的双环结构，在其中饱和碳环与吡啶酮环融合，具有强烈的Axl抑制活性，并可作为Axl相关疾病的治疗剂，例如急性髓性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌和胶质瘤、肾脏疾病、免疫系统疾病和循环系统疾病的治疗剂。
• DRUG FOR CANCER THERAPY CHARACTERIZED BY ADMINISTERING COMBINATION BETWEEN AXL INHIBITOR AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITOR
  申请人：ONO Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3421039A1

  公开（公告）日：2019-01-02

  The present invention addresses the problem of discovering and providing an effective cancer therapy by means of a drug. Provided is a drug for cancer therapy characterized by administering a combination between: a compound represented by a general formula (I) (wherein, all symbols are as described in the description), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide thereof, or an Ax1 inhibitor as a prodrug of those; and an immune checkpoint inhibitor (e.g., anti-PD-1 antibody, etc.). The combination according to the present invention exerts a strong anti-tumor effect, and thereby is useful in cancer therapy.

  本发明解决了通过药物发现和提供有效的癌症治疗方法的问题。本发明提供了一种用于癌症治疗的药物，其特征在于施用以下两者之间的组合：通式（I）代表的化合物（其中，所有符号如描述中所述）、其盐、其溶液剂、其N-氧化物或作为其原药的Ax1抑制剂；以及免疫检查点抑制剂（例如，抗PD-1抗体等）。本发明的组合物具有很强的抗肿瘤作用，因此可用于癌症治疗。
• THERAPEUTIC AGENT FOR SOLID CANCERS, WHICH CONTAINS AXL INHIBITOR AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：ONO Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3695839A1

  公开（公告）日：2020-08-19

  The present invention addresses the problem of finding an effective method for treating solid cancers and providing a pharmaceutical product therefor. The present invention provides a therapeutic agent for solid cancers, which contains N-5-[(6, 7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-2, 5- dioxo-1-phenyl-1, 2, 5, 6, 7, 8-hexahydro-3-quinolinecarboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate of the compound or the salt as an active ingredient, and which is characterized by being administered in combination with osimertinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The combination of the present invention exerts a strong antitumor effect, and is therefore useful for treatment of solid cancers.

  本发明要解决的问题是找到一种治疗实体癌的有效方法，并为此提供一种药物产品。本发明提供了一种治疗实体癌的药物，其含有N-5-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]-2-吡啶基}-2，5-二氧代-1-苯基-1，2，5，6，7，8-六氢-3-喹啉甲酰胺、其药学上可接受的盐或该化合物或该盐的水合物作为活性成分，其特征在于与奥希替尼或其药学上可接受的盐联合给药。本发明的组合物具有很强的抗肿瘤作用，因此可用于治疗实体瘤。
• PHARMACEUTICAL FOR CANCER TREATMENT INCLUDING AX1 INHIBITOR AS AN EFFECTIVE COMPONENT
  申请人：ONO Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3673907A1

  公开（公告）日：2020-07-01

  The present invention addresses the problem of identifying an effective method for curing cancer and providing a pharmaceutical product for cancer treatment. Provided is a pharmaceutical for cancer treatment, characterized by being administered as the combination of an Axl inhibitor and an anti-cancer agent (e.g., cytotoxic anti-cancer agent, molecularly targeted drug, and anti-CTLA-4 antibody), the Axl inhibitor including a compound represented by general formula (I) (in the formula, all symbols are as defined in the description), a salt thereof, a solvate thereof, an N-oxide substance thereof, or a prodrug of any of them. This combination exhibits a strong anti-tumor effect and is therefore useful for treatment of hematological cancer and/or solid cancer.

  本发明要解决的问题是确定一种有效的癌症治疗方法，并提供一种癌症治疗药物产品。本发明提供了一种用于癌症治疗的药品，其特征在于以Axl抑制剂和抗癌剂（如细胞毒性抗癌剂、分子靶向药物和抗CTLA-4抗体）的组合给药，Axl抑制剂包括通式（I）所代表的化合物（式中，所有符号如描述中所定义）、其盐、其溶液、其N-氧化物或它们中任何一种的原药。这种组合物具有很强的抗肿瘤作用，因此可用于治疗血液肿瘤和/或实体肿瘤。