地瑞那韦乙醇盐 | 635728-49-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 地瑞那韦乙醇盐
• 中文别名: 达芦那韦乙醇合物；乙醇达芦那韦
• 英文名称: [14C]-Darunavir ethanolate
• 英文别名: Darunavir ethanolate；[(1S,2R)-3-{[(4-aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino}-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbamic acid (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl ester monoethanolate；[(3aS,4R,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] N-[(2S,3R)-4-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate;ethanol
• CAS: 635728-49-3
• 化学式: C₂H₆O*C₂₇H₃₇N₃O₇S
• 分子量: 593.742
• InChiKey: QWSHKNICRJHQCY-VBTXLZOXSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-100°C
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.37
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  169
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 海关编码：
  29334900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

达芦那韦（Darunavir），商品名Prezista，是一种由强生公司属下的Tibotec公司研发的第一代非肽类HIV蛋白酶抑制剂。它通过选择性地抑制被感染细胞中的HIV编码Gag-Pol多聚蛋白来阻止成熟病毒粒子的形成。实验已证实达芦那韦对已产生耐药性的HIV病毒仍具有很强的抗病毒活性，且病毒对其产生耐药性的倾向较低。

制备

达芦那韦乙醇合物（1:1）按以下步骤制备：首先，将异丙醇与(3R, 3aS, 6aR)-六氢呋喃并[2, 3-b]呋喃-3-基（1S, 2R）-3-[(4-氨基苯基)磺酰基氨基]-1-苄基-2-羟基丙基氨基甲酸酯配制成溶液。在70℃、200-500mbar的压力下，使用真空蒸馏法将该溶液浓缩，并使其从温度＞35℃冷却至15-20℃以形成晶体。形成的晶体用13升异丙醇再次洗涤并过滤。然后在乙醇/水（90升/90升）中进行重结晶，在新的分散过程中，溶剂替换为60升乙醇。反应混合物从乙醇中重结晶后，在回流温度下冷却至-15℃。形成的乙醇溶剂合物过滤并在约50℃和7mbar的条件下干燥。该工艺中的达芦那韦乙醇合物得率至少为75％。在25-138℃范围内，观察到4.2％（乙醇+少量水分）的重量损失，在25-200℃温度范围内的损失率为6.9％（乙醇+CO2）。乙醇损失率在120℃时达到最大值，而CO2的损失是由于化学降解，并在约190℃存在。

生物活性

达芦那韦乙醇合物（TMC-114, UIC 94017）是一种人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂。

靶点

Target	Value
HIV protease	-

体外研究

达芦那韦对其他可用的蛋白酶抑制剂具有抗性的HIV病毒株表现出有效的活性。在L-MDR1细胞中，达芦那韦（121 mM）抑制了P-糖蛋白介导的钙黄绿素乙酰氧甲基酯外排。达芦那韦结合到HIV蛋白酶活性部位，模仿GAG-POL多肽的位置167和168的苯丙氨酸序列，从而抑制其活性。在高达5 μM浓度时，达芦那韦抑制HIV-1变体的感染和复制，并表现出对19个重组临床分离株的强大抗逆转录病毒活性，这些分离株携带多种蛋白酶突变并对抗其他五个蛋白质抑制剂具有抗性。达芦那韦抑制了75％测试过的PI耐药病毒的活动，EC50最大为10 nM。

体内研究

达芦那韦对野生型和PI耐药HIV均有效，并且口服生物利用度为37%。需要与利托那韦联合使用以提高生物利用度至82%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  地瑞那韦乙醇盐 在 水 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 达芦那韦
  参考文献：
  名称：

  NOVEL SOLVATES OF DARUNAVIR

  摘要：

  本发明涉及式I的达芦那韦的新型溶剂化物。

  公开号：

  US20150141382A1
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-N-[(2R, 3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁基]-N-异丁基苯磺酰胺 以 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 地瑞那韦乙醇盐
  参考文献：
  名称：

  An improved and robust scale-up process aided with identification and control of critical process impurities in darunavir ethanolate

  摘要：

  开发了一种强健且安全的工业过程，包括五个分离和干燥步骤，用于广泛处方的抗 HIV 药物达鲁那韦乙酸盐（darunavir ethanolate）2。该过程的一大显著特点是开发了能够高效合成多公斤量达鲁那韦乙酸盐的程序，并提供了通过工厂规模制备的过程示范。在此过程中，达鲁那韦分子以总体化学产率超过 70% 和纯度超过 99.8% 的水平制备，并且没有涉及任何纯化程序，所有可能的工艺杂质均低于所需限度（不超过 0.08%），这些杂质均已被分离、合成和表征。该开发的过程完全强健、效率极高，并且在公斤级制备上得到了验证。

  DOI：

  10.1007/s11164-019-03948-4

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR IDO AND TDO MODULATION, AND INDICATIONS THEREFOR<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS DE MODULATION D'IDO ET DE TDO, ET INDICATIONS POUR CEUX-CI
  申请人：PLEXXIKON INC

  公开号：WO2019183145A1

  公开（公告）日：2019-09-26

  Disclosed are compounds of Formula (I) and (Ia) or a pharmaceutically acceptable salt, a solvate, a tautomer, a stereoisomer or a deuterated analog thereof, wherein R4, R5, R6, and R7 are as described in any of the embodiments described in this disclosure; compositions thereof; and uses thereof.

  本公开了化合物的结构式（I）和（Ia），或其药用盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或重氘化类似物，其中R4、R5、R6和R7如本公开所述的各实施例中所述；其组合物；以及其用途。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF SULFONAMIDES USEFUL AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE SULFONAMIDES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE PROTÉASE RÉTROVIRAUX
  申请人：RANBAXY LAB LTD

  公开号：WO2013011485A1

  公开（公告）日：2013-01-24

  The present invention relates to a process for the preparation of sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors.

  本发明涉及一种用于制备作为逆转录病毒蛋白酶抑制剂有用的磺胺类化合物的方法。
• PROCESS FOR THE PREPARATION OF DARUNAVIR
  申请人：Vellanki Siva Rama Prasad

  公开号：US20120251826A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  A process for the preparation of Darunavir comprises the reacting of 4-amino-N-(2R,3S) (3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-isobutyl-benzenesulfonamide with (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ol derivative in N-methyl-2-pyrrolidinone and isolating the resulting Darunavir. The process yields Darunavir with a very low level of the difuranyl impurity.

  达芦那韦的制备方法包括在N-甲基-2-吡咯烷酮中，将4-氨基-N-(2R,3S) (3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基苯磺酰胺与(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-醇衍生物反应，并分离得到的达芦那韦。该过程产生的达芦那韦中二呋喃杂质的含量非常低。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF DARUNAVIR<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE DARUNAVIR
  申请人：AMNEAL PHARMACEUTICALS COMPANY GMBH

  公开号：WO2016193481A1

  公开（公告）日：2016-12-08

  The present invention provides a cost effective and industrially feasible process for preparation of Darunavir (I). Also described is the novel salt of intermediate 4-Amino-N- ((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-isobutylbenzene sulfonamide acid salt (VIII) and its use in the preparation of Darunavir. Formula (I) and (VII).

  本发明提供了一种成本效益且在工业上可行的达芦那韦（I）制备过程。还描述了中间体4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基苯磺酰胺酸盐（VIII）的新型盐及其在达芦那韦的制备中的用途。公式（I）和（VII）。
• [EN] CRYSTALLINE HYDROCHLORIDE SALT OF DARUNAVIR<br/>[FR] SEL DE CHLORHYDRATE CRISTALLIN DE DARUNAVIR
  申请人：HETERO RESEARCH FOUNDATION

  公开号：WO2011145099A1

  公开（公告）日：2011-11-24

  The present invention provides novel crystalline hydrochloride salt of darunavir, process for its preparation and to pharmaceutical composition comprising it. The present invention also provides novel process for preparation of darunavir amorphous form and pharmaceutical composition comprising it.

  本发明提供了达芦那韦的新型结晶盐盐，其制备方法以及包含它的药物组合物。本发明还提供了达芦那韦非晶形态的新制备方法以及包含它的药物组合物。