司马西特 | 425386-60-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 司马西特
• 中文别名: (2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[[(1S)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-2-氧代-1H-3-苯并氮杂卓-1-基]氨基]乙基]丁酰胺；(2S)-2-羟基-3-甲基
• 英文名称: Semagacestat
• 英文别名: LY450139；[14C]-Semagacestat；(2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide
• CAS: 425386-60-3
• 化学式: C₁₉H₂₇N₃O₄
• 分子量: 361.441
• InChiKey: PKXWXXPNHIWQHW-RCBQFDQVSA-N

物化性质

• 熔点：
  208-212 °C
• 沸点：
  681.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.22
• 闪点：
  366.2℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、二氯甲烷（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  98.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  29337900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Semagacestat (LY450139) 是一种 γ-分泌酶抑制剂，作用于 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 的 IC50 值分别为 10.9 nM、12.1 nM 和 12.0 nM。它还抑制 Notch 信号通路，在人神经胶质瘤细胞中，其针对 Notch 的 IC50 值为 14.1 nM。该药物处于 III 期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
γ secretase (Aβ42) (H4 human glioma cells)	10.9 nM
γ secretase (Aβ38) (H4 human glioma cells)	12.0 nM
γ secretase (Aβ40) (H4 human glioma cells)	12.1 nM
Notch (H4 human glioma cells)	14.1 nM

体外研究

Semagacestat 可降低稳定过量表达人类野生型 Aβ 的 H4 人胶质瘤细胞中 Aβ42、Aβ40 和 Aβ38 的分泌，其 IC50 值分别为 10.9 nM、12.1 nM 和 12.0 nM。该药物不会影响细胞活性，并可提高细胞溶解物中的 β-CTF 含量，ECmax 为 16.0 nM，在最高浓度时这种上升会被快速降低。此外，Semagacestat 还能抑制 Notch 信号通路，其 IC50 值为 14.1 nM。该药物可降低表达内源性鼠型 APP 的鼠脑切片中 Aβ40 的分泌，并且这种作用具有浓度依赖性。

体内研究

Semagacestat 按照 1 mg/kg 的剂量口服给药于 5.5 月大的 APP 转基因 Tg2576 小鼠，能显著改善其记忆障碍。8 天的亚慢性剂量给药后，这种改善作用消失。LY450139 在 10 mg/kg 和 30 mg/kg 的剂量下可分别降低 Aβ42 和 Aβ40 的水平 22-23%和 36-41%，同时在 0.3-10 mg/kg 的剂量范围内，提高 β-CTF 含量，这种作用表现出剂量依赖性。然而，该药物不会抑制其他脑部 γ-分泌酶底物如 Notch、N-cadherin 或 EphA4。尽管如此，在 Y-maze 损害试验中，它对野生型鼠的认知没有显著影响，并且在 3 个月大的 Tg2576 小鼠中也不能修复认知缺陷。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  司马西特 在 硫酸 、 碘 、 溶剂黄146 、 过碘酸 作用下， 以 水 为溶剂， 以51%的产率得到(S)-2-hydroxy-N-((S)-1-(((S)-8-iodo-3-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-3-methylbutanamide
  参考文献：
  名称：

  使用基于抑制剂的 PET 探针对癌症 {gamma}-分泌酶活性进行成像

  摘要：

  目的：异常的 Notch 信号可促进各种癌症中的癌细胞生长和肿瘤进展。在过去的 20 年中，靶向 γ-分泌酶（Notch 通路中的关键调节剂）已经产生了许多用于临床研究的 γ-分泌酶抑制剂 (GSI)。然而，GSI 在临床试验中的成功率很低，部分原因是缺乏特异性和精确的工具来评估 γ-分泌酶的活性及其在体内的抑制作用。实验设计：我们设计了一种基于 GSI Semagacestat 结构的成像探针，并从相应的三甲基锡前体合成了放射性碘标记的类似物 [131I]- 或 [124I]-PN67。使用 [131I]-PN67 进行基于膜和细胞的配体结合测定，以确定体外 γ-分泌酶的结合亲和力和特异性。而且，我们通过 PET 成像在乳腺肿瘤和胶质母细胞瘤小鼠模型中评估了 [124I]-PN67。结果：该探针以氯胺-T为氧化剂，通过碘脱烷基化合成，具有较高的标记产率和效率。体外结合结果证明了该探针的高特异性及其用于临床

  DOI：

  10.1158/1078-0432.ccr-21-0940
• 作为产物：
  描述：

  Semagacestat dihydrate 在 正庚烷 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 司马西特
  参考文献：
  名称：

  NOVEL CRYSTALLINE COMPOUND AND A PROCESS FOR ITS PREPARATION

  摘要：

  一种具有改善的流动性和药物负载性质的晶体形式(2S)-2-羟基-3-甲基-N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-2-[[(1S)-2,3,4,5-四氢-3-甲基-2-氧代-1H-3-苯并氮杂环-1-基]氨基]乙基]-丁酰胺无水物II型，以及其制备方法。

  公开号：

  US20110105471A1

文献信息

• A Practical Method for Functionalized Peptide or Amide Bond Formation in Aqueous−Ethanol Media with EDC as Activator
  作者：Yangwei John Pu、Radhe K. Vaid、Sathish K. Boini、Robert W. Towsley、Christopher W. Doecke、David Mitchell

  DOI：10.1021/op800240d

  日期：2009.3.20

  Selective formation of amides or peptides with ethanol as solvent using a convenient one-pot procedure in which acid activating agent N-(3-dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) is simply added to a mixture of the carboxylic acid, amine, catalytic HOBt (1-hydroxy benzotriazole), and NMM (N-methylmorpholine) as base has been developed. Sensitive functionalities such as hydroxyl

  使用方便的一锅法，以乙醇为溶剂选择性地形成酰胺或肽，其中将酸活化剂N-（3-二甲基氨基丙基）-N-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）简单地添加到羧酸，胺，已经开发出了催化的HOBt（1-羟基苯并三唑）和NMM（N-甲基吗啉）作为碱。在反应条件下，对羟基等敏感官能团的耐受性良好。另外，通常通过从反应介质中简单过滤来分离产物。研究了这种方法的范围和一般性。
• MULTI-CYCLIC COMPOUNDS
  申请人：KIMURA Teiji

  公开号：US20090062529A1

  公开（公告）日：2009-03-05

  A compound represented by the formula (I): or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein Ar 1 represents an imidazolyl group or the like which may be substituted with a C1-6 alkyl group, Ar 2 represents a phenyl group or the like which may be substituted with a C1-6 alkoxy group, X 1 represents a double bond or the like and Het represents a triazolyl group or the like which may be substituted with a C1-6 alkyl group or the like, is effective as a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by Aβ.

  一种由化学式(I)表示的化合物或其药理学可接受的盐，其中Ar1代表可用C1-6烷基基团取代的咪唑基团或类似基团，Ar2代表可用C1-6烷氧基团取代的苯基团或类似基团，X1代表双键或类似基团，Het代表可用C1-6烷基基团或类似基团取代的三唑基团或类似基团，对由Aβ引起的疾病具有治疗或预防作用。
• PAK INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CELL PROLIFERATIVE DISORDERS
  申请人：AFRAXIS, INC.

  公开号：US20130116263A1

  公开（公告）日：2013-05-09

  Provided herein are PAK inhibitors and methods of utilizing PAK inhibitors for the treatment of cell proliferative disorders and/or CNS disorders.

  本文提供了PAK抑制剂以及利用PAK抑制剂治疗细胞增殖性疾病和/或中枢神经系统疾病的方法。
• Synthesis of a Substituted Benzazepin-2-one Dihydrate
  作者：Sathish Boini、Radhe Vaid、Kenneth Moder、David Mitchell

  DOI：10.1055/s-0029-1216813

  日期：2009.6

  Synthesis of the title compound was accomplished via coupling of (S)-alaninyl-(S)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one with the activated trimethylsilyl ester of (S)-2-trimethylsilyloxy-3-methylbutyric acid, followed by deprotection and crystallization in situ. The starting material was prepared by the condensation of (S)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one with activated N-(2-methoxycarbonyl-1-methylvinyl)-(S)-alanine sodium salt in the form of the mixed carboxylic carbonic anhydride, followed by enamine hydrolysis using methanesulfonic acid.

  目标化合物的合成是通过(S)-丙氨酸基(S)-1-氨基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-3-苯并氮杂环-2-酮与(S)-2-三甲基硅氧基-3-甲基丁酸的活化三甲基硅醇酯进行偶联，然后进行去保护和原位结晶。起始材料是通过(S)-1-氨基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-3-苯并氮杂环-2-酮与活化的N-(2-甲氧基羧基-1-甲基乙烯)(S)-丙氨酸钠盐以混合羧酸碳酸酐的形式缩合制备，再通过使用甲磺酸进行烯胺水解。
• INHIBITORS OF BETA AMYLOID PRODUCTION
  申请人：Caggiano Thomas J.

  公开号：US20090023801A1

  公开（公告）日：2009-01-22

  Novel sulfonamide compounds useful in the treatment of conditions related to the production of beta-amyloid are described, as are routes to their preparation. The sulfonamide compounds are of the following structure, wherein R 1 -R 3 are defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions containing these compounds and/or prodrugs of these compounds and a physiologically compatible carrier. These compounds are specifically useful for inhibiting beta amyloid production, and treating Alzheimer's Disease, amyloid angiopathy, cerebral amyloid angiopathy, systemic amyloidosis, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis of the Dutch type, inclusion body myositis, mild cognitive impairment (MCI) and Down's syndrome.

  描述了在与β-淀粉样蛋白产生相关的疾病治疗中有用的新型磺胺化合物，以及它们的制备途径。这些磺胺化合物具有以下结构，其中R1-R3在此定义。还提供了含有这些化合物和/或这些化合物的前药以及与生理兼容载体的药物组合物。这些化合物特别适用于抑制β淀粉样蛋白的产生，并治疗阿尔茨海默病、淀粉样血管病、脑淀粉样血管病、全身淀粉样病、荷兰型遗传性脑出血伴有淀粉样蛋白沉积、包涵体肌炎、轻度认知障碍（MCI）和唐氏综合征。