曲格列汀 | 865759-25-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 曲格列汀
• 中文别名: 2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶]-3-甲基-2,4-二氧代-1-嘧啶]甲基]-4-氟苯甲腈；曲格列汀S异构体；2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈
• 英文名称: Trelagliptin
• 英文别名: (R)-2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl]-4-fluoro-benzonitrile；2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-4-fluoro-benzonitrile；(R)-2-((6-(3-aminopiperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methyl)-4-fluorobenzonitrile；2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-yl]-3-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-4-fluorobenzonitrile
• CAS: 865759-25-7
• 化学式: C₁₈H₂₀FN₅O₂
• 分子量: 357.388
• InChiKey: IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 沸点：
  519.0±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥11.6 mg/mL； ≥3.68 mg/mL，乙醇溶液，温和加热并超声；水中≥93.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  93.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

概述

曲格列汀的化学名称为2-[{6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基]-4-氟苄腈，由日本武田药品工业株式会社开发。作为一种有效的二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，曲格列汀通过选择性、持续地抑制DPP-4，有效控制血糖水平，具有良好的安全性和耐受性。每周给药一次即可显著改善患者的用药依从性，适用于2型糖尿病的治疗。

制备方法

以2-溴-5-氟甲苯为起始原料，使用无毒亚铁氰化钾作为氰化试剂，在醋酸钯催化下进行氰基上取代反应。随后，用N-溴代丁二酰亚胺（NBS）作为溴化剂，并在偶氮二异丁腈（AIBN）的催化下引发自由基反应，经过一系列取代反应后形成R-3-氨基哌啶衍生物并成盐。最终通过与琥珀酸生成盐的方式，在四氢呋喃（THF）中制备出曲格列汀。

同样以2-溴-5-氟甲苯为原料，使用二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂，在165℃条件下与氰化亚铜进行偶联反应，生成2-溴甲基-4-氟苄腈。再通过与3-甲基-6-氯尿嘧啶的取代反应生成中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈。随后，与R-3-氨基哌啶双盐酸盐及三氟乙酸（TFA）在乙醇中反应形成目标产物曲格列汀的三氟乙酸盐。

生物活性

曲格列汀（Trelagliptin，SYR-472）是一种高度选择性的长效DPP-4抑制剂。

靶点

Target	Value
DPP-4

体内研究

曲格列汀通过抑制DPP-4活性改善血糖控制。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲格列汀 在 盐酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 1.3h， 生成 Trelagliptin hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  DIPEPTIDYL PEPTIDASE INHIBITORS

  摘要：

  制备公式（I）化合物的方法，其中变量如本文所述定义。另外，还提供了用于制备可能用于抑制二肽基肽酶的化合物的方法。

  公开号：

  US20090275750A1
• 作为产物：
  描述：

  烟酰胺 在 吡啶 、 palladium on carbon type-K 、 氢气 、 Ru-(CF₃CO₂)2{(S)-phanephos} 、 potassium carbonate 、 [双(三氟乙酰氧基)碘]苯 、 potassium bromide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 20.0~65.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 63.0h， 生成 曲格列汀
  参考文献：
  名称：

  阿格列汀的不对称合成工艺的开发和放大

  摘要：

  阿格列汀（1）苯甲酸酯是一种有效的，高度选择性的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV抑制剂，已获美国FDA批准用于治疗2型糖尿病。在此，我们报告了一种更具成本效益的方法，其中包括钌催化的不对称氢化反应，然后进行2-（（（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1（2 H）-基）甲基）苄腈（10）在后期引入手性氨基部分。在温和且特殊的条件下，使用廉价且容易获得的烟酰胺（6）制备手性氨基哌啶核和碘代苯二乙酸盐（PIDA），使我们可以使用1 具有极佳的总产量和可与原始工艺生产的产品相媲美的质量。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.0c00544

文献信息

• 尿嘧啶衍生物
  申请人：成都苑东生物制药股份有限公司

  公开号：CN106543141A

  公开（公告）日：2017-03-29

  本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物或其立体异构体、其制备方法，具体而言，本发明化合物通过与阳性对照组1、2对比的OGTT试验显示，显示出优异的、长效降糖效果，可以用于制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES QUI LUI SONT ASSOCIÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012135570A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The present invention relates to compounds of Formula (Ia) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as a single agent or in combination with one or more pharmaceutical agents, such as, an inhibitor of DPP-IV, a biguanide, or an alpha-glucosidase inhibitor, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及式(Ia)化合物以及药用可接受的盐、溶剂化物和水合物，它们作为单一药剂或与一个或多个药物制剂如DPP-IV抑制剂、双胍类药物或α-葡萄糖苷酶抑制剂联合使用，在例如治疗以下疾病中有用：GPR119受体相关疾病；通过增加血液中肠促胰岛素水平而改善的状况；代谢相关疾病；2型糖尿病；肥胖；及其相关并发症。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A GLUCOPYRANOSYL-SUBSTITUTED BENZENE DERIVATIVE
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：EP3939577A1

  公开（公告）日：2022-01-19

  The invention relates to a pharmaceutical composition according to the claim 1 comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative in combination with a DPP IV inhibitor which is suitable in the treatment or prevention of one or more conditions selected from type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and hyperglycemia. In addition the present invention relates to methods for preventing or treating of metabolic disorders and related conditions.

  该发明涉及根据权利要求1的药物组合物，包括一种葡萄糖吡喃基取代苯衍生物与一种适用于治疗或预防从以下选定的一种或多种疾病的DPP IV抑制剂的组合物，所述疾病包括1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量受损和高血糖。此外，本发明涉及预防或治疗代谢紊乱及相关疾病的方法。
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DES TROUBLES QUI LUI SONT LIÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012040279A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The present invention relates to the GPR119 receptor agonists:3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide; -fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N-methylbenzamide; and 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)benzamide, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, such as, a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analogue, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione, or an anti-diabetic peptide analogue, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing secretion of an incretin; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a condition characterized by low bone mass; a neurological disorder; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及GPR119受体激动剂：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；以及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺，以及其药学上可接受的盐、溶剂化合物和水合物，这些化合物可用作单一药物代理或与一个或多个额外的药物代理结合使用，例如DPP-IV抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类药物、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类药物或抗糖尿病肽类似物，用于治疗例如从以下选择的疾病：GPR119受体相关疾病；通过增加胰高血糖素分泌而改善的疾病；通过增加血液中胰高血糖素水平而改善的疾病；低骨密度症状；神经系统疾病；代谢相关疾病；2型糖尿病；肥胖症；以及相关并发症的治疗。
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES ASSOCIÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2013055910A1

  公开（公告）日：2013-04-18

  The present invention relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and N-oxides thereof,that are useful as single pharmaceutical agents or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, such as, an inhibitor of DPP-IV, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analogue, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione, or an anti-diabetic peptide analogue, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing secretion of an incretin; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a condition characterized by low bone mass; a neurological disorder; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物和N-氧化物，这些化合物可作为单一药物代理或与一个或多个额外的药物代理结合使用，例如DPP-IV的抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类药物、SGLT2抑制剂、噻嗪二酮类药物或抗糖尿病肽类似物，用于治疗例如从以下选择的疾病中选择的疾病：GPR119受体相关疾病；通过增加促胰高血糖素分泌而改善的状况；通过增加血液促胰高血糖素水平而改善的状况；低骨量状况；神经系统疾病；与代谢相关的疾病；2型糖尿病；肥胖症；以及相关并发症。