卡菲佐咪 | 868540-17-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 卡菲佐咪
• 中文别名: (S)-2-((S)-2-(2-(2H-1,4-恶嗪-4(3H)-基)乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺)-4-甲基-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)戊酰胺；卡非佐米；卡非佐脒；卡非佐米来那度胺；卡菲佐米
• 英文名称: Carfilzomib
• 英文别名: (2S)-4-methyl-N-[(2S)-1-[[(2S)-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]-4-phenylbutanoyl]amino]pentanamide
• CAS: 868540-17-4
• 化学式: C₄₀H₅₇N₅O₇
• 分子量: 719.9
• InChiKey: BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N

物化性质

• 熔点：
  204 - 208°C
• 沸点：
  975.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.161
• 闪点：
  543.8℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达80mg/ml）或乙醇（高达25mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  159
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

Carfilzomib 被肝脏迅速且广泛地代谢。主要的代谢物是肽片段和 Carfilzomib 的二醇，这表明主要的代谢途径是肽酶裂解和环氧化物的水解。细胞色素 P450 酶系统在 Carfilzomib 的代谢中仅起到很小的作用。所有代谢物均无活性。

Carfilzomib was rapidly and extensively metabolized by the liver. The predominant metabolites were the peptide fragments and the diol of carfilzomib which suggests that the main metabolic pathways are peptidase cleavage and epoxide hydrolysis. The cytochrome P450 enzyme system is minimally involved in the metabolism of carfilzomib. All metabolites are inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模的临床试验中，使用卡非佐米（carfilzomib）的患者中，血清转氨酶水平升高是常见的，发生在8%到13%的患者中。然而，超过正常上限5倍以上的值并不常见，仅发生在1%到2%的接受者中。在几项研究中，有报告称接受卡非佐米治疗的患者出现了临床上明显的肝损伤，包括急性肝衰竭；然而，在大多数情况下，患者同时服用了多种药物（如来那度胺(lenalidomide)），卡非佐米在引起肝损伤中的具体作用并不总是明确的。损伤的出现通常发生在治疗的第一个周期内。在已发表的文献中，尚未描述因卡非佐米引起的临床上明显肝损伤的临床特征和损伤模式。卡非佐米的产品标签中列出了肝毒性的警告，并建议在治疗期间监测血清酶水平。

In large clinical trials of carfilzomib, elevations in serum aminotransferase levels were common, occurring in 8% to 13% of patients. However, values greater than 5 times the upper limit of normal (ULN) were uncommon, occurring in 1% to 2% of recipients. In several studies there were reports of clinically apparent liver injury including acute liver failure in patients receiving carfilzomib; however, in most instances multiple concomitant medications were being taken (such as lenalidomide) and the specific role of carfilzomib in causing the liver injury was not always clear. The onset of injury was typically during the first cycle of therapy. The clinical features and pattern of injury in clinically apparent cases of liver injury due to carfilzomib have not been described in the published literature. Hepatotoxicity is listed as a warning in the product label for carfilzomib and monitoring of serum enzymes during treatment is recommended.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

乳母使用期间总结：关于乳母期间使用卡非佐米（carfilzomib）的临床信息尚不可用。由于卡非佐米97%与血浆蛋白结合，乳汁中的量可能较低。制造商建议在卡非佐米治疗期间及最后一次给药后2周内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of carfilzomib during breastfeeding. Because carfilzomib is 97% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during carfilzomib therapy and for 2 weeks after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

在0.4至4微摩尔浓度范围内，卡非佐米与蛋白的结合率为97%。

Over the concentration range of 0.4 - 4 micromolar, carfilzomib was 97% protein bound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Cmax, 单次静脉注射27 mg/m^2 = 4232 ng/mL；AUC, 单次静脉注射27 mg/m^2 = 379 ng•hr/mL；Carfilzomib 在系统中不会积累。在20至36 mg/m^2剂量之间，暴露量随剂量增加而增加。

Cmax, single IV dose of 27 mg/m^2 = 4232 ng/mL; AUC, single IV dose of 27 mg/m^2 = 379 ng•hr/mL; Carfilzomib does not accumulation in the systemic. At doses between 20 and 36 mg/m2, there was a dose-dependent increase in exposure.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Vd, 稳态分布容积, 20 毫克/平方米 = 28 升

Vd, steady state, 20 mg/m^2 = 28 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

系统清除率 = 151 - 263 升/小时。由于这个值超过了肝脏血流量，这表明卡非佐米是通过肝外途径清除的。

Systemic clearance = 151 - 263 L/hour. As this value exceeds hepatic blood flow, it suggests that carfilozmib is cleared extrahepatically.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933790090

制备方法与用途

卡非佐米简介

卡非佐米（Carfilzomib）是一种环氧酮蛋白酶体抑制剂，选择性、不可逆地与结构性蛋白酶体及免疫蛋白酶体结合。2012年7月20日，美国食品与药物管理局（FDA）经优先审批程序批准了奥尼克斯(Onyx)制药公司开发的卡非佐米注射剂(carfilzomib)，商品名：Kyprolis，用于单药治疗既往至少已接受过两种疗法、包括硼替佐米(bortezomib／Velcade)和一种免疫调节剂治疗且在完成最后1次治疗后60d内疾病进展的多发性骨髓瘤患者。

多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）是一种发生在B淋巴细胞的恶性浆细胞病，其特征在于恶性浆细胞在骨髓微环境中的克隆增殖。血液或尿中出现单克隆蛋白质并伴随相关器官功能紊乱。全球第二大最常见的血液系统肿瘤，约占所有癌症病例的1%，以及血液肿瘤的13%。每年发病率约为5.6例/10万人（西方国家）。

卡非佐米结构式

图1为卡非佐米结构式。

药理作用与机制

卡非佐米是继硼替佐米后在全球范围内获得批准的第二个蛋白酶体抑制剂，也是FDA近几年来批准的第一个多发性骨髓瘤治疗药物。其主要作用通过不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，从而抑制26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。卡非佐米有抗增殖和凋亡活性，在实体和血液学中粒细胞中有表现。

适应症

美国食品和药物管理局批准Kyprolis（卡非佐米）用于此前至少经过两个优先疗法，包括万珂（硼替佐米）和免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤患者的治疗。

不良反应

临床试验中观察到最常见的不良反应（发生率≥30％）是疲乏、贫血、恶心、血小板减少、呼吸困难、腹泻和发热；最常见的严重不良反应（总发生率为45％）是肺炎、急性肾衰竭、发热和充血性心力衰竭。

药物安全性评价

一项研究纳入了266例之前至少接受过2种治疗方法（包括硼替佐米和沙利度胺）的患者。评估治疗后患者的肿瘤完全或部分消失情况（整体有效率）。结果显示，患者的整体有效率为23%，中位缓解时间为7.8个月。

在超过30%的受试者中观察到卡非佐米(carfilzomib)的常见不良反应包括疲劳、血细胞计数和血小板计数偏低、呼吸困难、腹泻和发热。严重的不良反应包括心衰和呼吸困难，患者一旦出现严重不良反应，应密切监测并停止该药治疗。

临床评价

来那度胺（新基公司）联合地塞米松加用卡非佐米（三药物联合）治疗复发性多发性骨髓瘤具有空前的疗效。来自斯科茨代尔亚利桑那州梅奥诊所的A. Keith Stewart 博士根据研究结果表明，三药物联合治疗首次复发性多发性骨髓瘤患者无病进展生存期超过两年，肯定了三药联合的疗效。

尽管中期数据分析未显示两组中位总生存期的差异，但加用卡非佐米组趋向更长的总生存期（73.3% vs 65%，P值未达到统计学意义）。增加卡非佐米并没有显著增加毒副作用，并且生活质量评分也较对照组高。

更为重要的是，三药联合较两药联用总有效率显著增高（87.4% vs 66.9%），完全缓解率高出3倍以上（31.8% vs 9.4%）。通过在治疗多发性骨髓瘤的金标准中加入卡非佐米，可见到前所未有的缓解持续时间，并且没有增加毒性。这为复发和需大剂量预处理患者带来了可观的前景。这些结果可能为复发和需大剂量预处理患者的治疗建立一种新的治疗标准。

这项中期分析结果于2014年12月4日登载于《新英格兰医学杂志》上。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡菲佐咪 、 pent-4-ynehydrazide 、 碳酸氢钠 在 三氟乙酸 二氯甲烷 、 Sodium sulfate-III 、 CH3CN NH4OH 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 96.33h， 以to give compound as a white powder (300 mg, 13.3% yield)的产率得到(S)-4-methyl-N-((S)-1-(((S,Z)-4-Methyl-1-((S)-2-methyloxiran-2-yl)-1-(2-(pent-4-ynoyl)hydrazono)pentan-2-yl)amino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl)-2-((S)-2-(2-morpholinoacetamido)-4-phenylbutanamido)pentanamide
  参考文献：
  名称：

  PRODRUGS OF PEPTIDE EPOXY KETONE PROTEASE INHIBITORS

  摘要：

  本公开涉及一类作为环氧酮蛋白酶抑制剂的前药有用的化合物。

  公开号：

  US20160263234A1
• 作为产物：
  描述：

  benzyl N-[(1S,2S)-1-hydroxy-4-methyl-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]pentan-2-yl]carbamate 、 benzyl N-[(1R,2R)-1-hydroxy-4-methyl-1-[(2S)-2-methyloxiran-2-yl]pentan-2-yl]carbamate 以32的产率得到卡菲佐咪
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHESIS OF AMINO ACID KETO-EPOXIDES
  [FR] SYNTHESE DE CETO-EPOXYDES D'ACIDES AMINES

  摘要：

  本发明涉及根据方案（I）制备氨基酸酮环氧化物的方法。具体而言，烯丙基酮被立体选择性地转化为所需的酮环氧化物。

  公开号：

  WO2005111009A2

文献信息

• [EN] BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZOTHIADIAZINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017098421A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The invention is directed to substituted benzothiadiazine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I):wherein R, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of CD73 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition, such as AIDS, autoimmune diseases, infections, atherosclerosis, and ischemia-reperfusion injury. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CD73 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代苯并噻二嗪衍生物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物：其中R、R1、R2、R3、R4和R5定义如下。本发明的化合物是CD73的抑制剂，可用于治疗癌症、前癌综合症和与CD73抑制相关的疾病，如艾滋病、自身免疫病、感染、动脉粥样硬化和缺血-再灌注损伤。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明更进一步的涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物抑制CD73活性和治疗相关疾病的方法。
• [EN] 5-(1 H-BENZO[D]IMIDAZO-2-YL)-PYRIDIN-2-AMINE AND 5-(3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-6-YL)-PYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES AS C-MYC AND P300/CBP HISTONE ACETYLTRANSFERASE INHIBITORS FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-(1 H-BENZO[D]IMIDAZO-2-YL)-PYRIDIN-2-AMINE ET DE 5-(3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-6-YL)-PYRIDIN-2-AMINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'HISTONE ACÉTYLTRANSFÉRASE DE C-MYC ET P300/CBP POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019049061A1

  公开（公告）日：2019-03-14

  The invention is directed to substituted 5-(1H-benzo[d]imidazo-2-yl)- pyridin-2-amine and 5-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-pyridin-2-amine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (lb) wherein R', R2', R3', R4', Rs', R6', R7', and X1' are as defined herein; or a salt thereof including a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention decrease MYC protein (c-MYC) in cells and/or inhibit p300/CBP histone acetyltransferase and can be useful in the treatment of cardiac hypertrophy, diabetes, obesity & nonalcoholic fatty liver disease, HIV, polycystic kidney disease, inflammatory diseases, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, Crohn's disease, multiple sclerosis, cancer and pre-cancerous syndromes, and diseases associated with dysregulation of Myc or inhibition of p300/CBP histone acetyltransferase. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention still further discloses methods of reducing MYC protein (c-MYC) in cells and inhibiting p300/CBP histone acetyltransferase activity, and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-吡啶-2-胺和5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-吡啶-2-胺衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式(lb)的化合物，其中R'、R2'、R3'、R4'、Rs'、R6'、R7'和X1'按本说明书中定义；或其盐，包括药用可接受的盐。本发明的化合物能够降低细胞中的MYC蛋白（c-MYC）和/或抑制p300/CBP组蛋白乙酰转移酶，可用于治疗心肌肥大、糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊肾疾病、炎症性疾病、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、癌症和前癌症综合症，以及与Myc失调或p300/CBP组蛋白乙酰转移酶抑制相关的疾病。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步公开了使用本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，降低细胞中MYC蛋白（c-MYC）和抑制p300/CBP组蛋白乙酰转移酶活性的方法，以及治疗与之相关的疾病的方法。
• [EN] 5-SULFAMOYL-2-HYDROXYBENZAMIDE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-SULFAMOYL-2-HYDROXYBENZAMIDE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017153952A1

  公开（公告）日：2017-09-14

  The invention is directed to substituted salicylamide derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I): wherein R, R1 and R2 are as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention are inhibitors of CD73 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition, such as AIDS, the treatment of HIV, autoimmune diseases, infections, atherosclerosis, and ischemia–reperfusion injury. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CD73 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代水杨酰胺衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式(I)的化合物：其中R、R1和R2如本文所述，或其药用可接受的盐。本发明的化合物是CD73的抑制剂，可用于治疗癌症、前癌症综合症以及与CD73抑制相关的疾病，例如艾滋病、治疗HIV、自身免疫疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制CD73活性和治疗与之相关的疾病的方法。
• [EN] PEGYLATED CARFILZOMIB COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DE CARFILZOMIB PÉGYLÉS
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2017205392A1

  公开（公告）日：2017-11-30

  The present invention provides polymeric pegylated carfilzomib compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof, of Formula I wherein R1, R2, linker, PEG, n and o are as defined herein. The invention also provides methods of making and using these compounds to treat cancer, and particularly to treat hematological malignancies including multiple myeloma.

  本发明提供了聚合物PEG化的卡菲索米布化合物及其药用盐，其化学式为I，其中R1、R2、连接基、PEG、n和o如本文所定义。本发明还提供了制备和使用这些化合物来治疗癌症，特别是治疗包括多发性骨髓瘤在内的血液恶性肿瘤的方法。
• [EN] AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS<br/>[FR] COMPOSÉS AMINOPYRIMIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE MUTANTS D'EGFR CONTENANT T790M
  申请人：GENENTECH INC

  公开号：WO2014081718A1

  公开（公告）日：2014-05-30

  This invention relates to novel compounds of formula (I) which are inhibitors of T790M containing EGFR mutants, to pharmaceutical compositions containing them, to processes for their preparation, and to their use in therapy for the prevention or treatment of cancer. (Formula I)

  这项发明涉及公式（I）的新化合物，这些化合物是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在预防或治疗癌症中的应用。