(5S,5aR,8aR,9R)-5-[(7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one | 33419-42-0

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 天然来源类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 木脂素、新木脂素和相关化合物 - 木脂素内酯
• 英文名称: (5S,5aR,8aR,9R)-5-[(7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one
• 英文别名: (5S,5aR,8aR,9R)-5-[(7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one
• CAS: 33419-42-0
• 化学式: C₂₉H₃₂O₁₃
• 分子量: 588.565
• InChiKey: VJJPUSNTGOMMGY-SEMSPOPGSA-N

物化性质

• 熔点：
  236-251 °C (lit.)
• 比旋光度：
  D20 -110.5° (c = 0.6 in chloroform)
• 沸点：
  563.9°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2966 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为30 毫克/毫升

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.55
• 拓扑面积：
  161
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  13

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间的总结：大多数来源认为，在母体抗肿瘤药物治疗期间，母乳喂养是禁忌的。在经过一段适当的断奶期后，间歇性使用依托泊苷可能安全地进行母乳喂养。在每平方米80毫克或更少的剂量后，需要至少24小时的间歇期。其他一些意见建议在使用依托泊苷后应有72小时的断奶期。化疗可能会不利地影响母乳的正常微生物组和化学成分。在怀孕期间接受化疗的妇女更可能在哺乳婴儿时遇到困难。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一位母亲接受了5天的依托泊苷80毫克/平方米和静脉注射的阿糖胞苷170毫克/平方米，以及3天的静脉注射米托蒽醌6毫克/平方米。她在第三次米托蒽醌给药后3周恢复母乳喂养，当时米托蒽醌在乳汁中仍可检测到。婴儿在16个月大时没有明显的异常。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：对74名在第二或第三孕期在一家中心接受癌症化疗的妇女进行了电话随访研究，以确定她们产后是否成功进行母乳喂养。只有34%的妇女能够完全母乳喂养她们的婴儿，而66%的妇女报告遇到母乳喂养困难。与此相比，22位在怀孕期间被诊断但未接受化疗的母亲中有91%成功进行了母乳喂养。其他具有统计学意义的关联包括：1. 遇到母乳喂养困难的母亲平均接受了5.5个周期的化疗，而没有困难的母亲平均接受了3.8个周期；2. 遇到母乳喂养困难的母亲在怀孕期间平均提前3.4周接受了第一个周期的化疗。在接受含有紫杉烷类药物方案治疗的9名妇女中，有7人遇到母乳喂养困难。

◉ Summary of Use during Lactation:Most sources consider breastfeeding to be contraindicated during maternal antineoplastic drug therapy. It might be possible to breastfeed safely during intermittent therapy with etoposide after an appropriate period of breastfeeding abstinence. A period of at least 24 hours is required after a dose of 80 mg/sq. m. or less. Others have suggested an abstinence period of 72 hours after etoposide use. Chemotherapy may adversely affect the normal microbiome and chemical makeup of breastmilk. Women who receive chemotherapy during pregnancy are more likely to have difficulty nursing their infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:One mother received with 5 daily doses of etoposide 80 mg/sq. m. and cytarabine 170 mg/sq. m. intravenously as well as 3 daily doses of 6 mg/sq. m. of mitoxantrone intravenously. She resumed breastfeeding her infant 3 weeks after the third dose of mitoxantrone at a time when mitoxantrone was still detectable in milk. The infant had no apparent abnormalities at 16 months of age. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:A telephone follow-up study was conducted on 74 women who received cancer chemotherapy at one center during the second or third trimester of pregnancy to determine if they were successful at breastfeeding postpartum. Only 34% of the women were able to exclusively breastfeed their infants, and 66% of the women reported experiencing breastfeeding difficulties. This was in comparison to a 91% breastfeeding success rate in 22 other mothers diagnosed during pregnancy, but not treated with chemotherapy. Other statistically significant correlations included: 1. mothers with breastfeeding difficulties had an average of 5.5 cycles of chemotherapy compared with 3.8 cycles among mothers who had no difficulties; and 2. mothers with breastfeeding difficulties received their first cycle of chemotherapy on average 3.4 weeks earlier in pregnancy. Of the 9 women who received a taxane-containing regimen, 7 had breastfeeding difficulties.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45,S53
• 危险类别码：
  R22,R45
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932999099
• 危险品运输编号：
  UN 3249
• RTECS号：
  KC0190000
• 包装等级：
  II
• 危险类别：
  6.1(a)
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302,H350
• 危险性防范说明：
  P201,P308 + P313

制备方法与用途

药理作用

依托泊苷（Etoposide）化学名为9-(4,6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷)-4′-去甲基表鬼臼毒素。又称依托泊甙、足叶乙甙、足叶鬼臼毒甙或鬼臼乙叉甙等，为灰白色结晶性粉末，无臭味。遇光和热易变色，并具有引湿性。几乎不溶于水，稍溶于甲醇、二甲基亚砜中，微溶于乙醇。

依托泊苷是一种新的半合成表鬼臼毒衍生物，属于有丝分裂抑制剂，使细胞停留在有丝分裂中期，为细胞周期特异性抗癌药。该药物通过作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ（Topo Ⅱ），形成“药物-酶-DNA”复合物，阻止Topo Ⅱ对DNA的修复，从而导致DNA复制受阻并抑制肿瘤细胞增殖。主要作用于S期和G2期细胞，使其停滞在G2期。

实验研究表明，该复合物可在药物消除后逆转，Topo Ⅱ游离可使损伤的DNA得到修复，因此延长用药时间可以提高抗肿瘤活性。依托泊苷主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病等，并对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等有一定疗效。

不良反应

1. 静脉滴注速度过快（一次给药时间低于30分钟）可能会出现皮疹、寒战、发热、支气管痉挛、呼吸困难等过敏反应。
2. 本品骨髓抑制作用明显，包括贫血、白细胞及血小板减少，多发生于用药后7～14天，停药20日后可恢复正常。严重的中性粒细胞减少是剂量限制性毒性之一。
3. 可有食欲减退、恶心、呕吐、口炎、腹泻、腹痛、便秘等，肝毒性罕见，但可出现转氨酶、碱性磷酸酶和乳酸脱氢酶的升高。
4. 小儿常用量为静脉滴注每日按体表面积100～150mg/m²，连用3～4天。

禁忌

本品不宜静脉推注，静滴时速度不得超过半小时。不得作胸腔、腹腔和鞘内注射。

注意事项

1. 用药期间需定期检查周围血象和肝肾功能。
2. 本品稀释后应立即使用，若有沉淀产生，则不能使用。
3. 动物实验发现该药物具有生殖毒性及致畸作用，并可经乳汁排泄。FDA对本药的妊娠安全性分级为D级。

药物相互作用

1. 鉴于依托泊苷有明显骨髓抑制作用，与其他抗肿瘤药物联合使用时应注意。
2. 该药物能抑制机体免疫防御机制，使疫苗接种无法激发人体抗体产生。
3. 化疗结束后三个月内不宜接种病毒疫苗。
4. 与血浆蛋白结合的药物可能会影响本品的排泄。

用途

依托泊苷用作抗肿瘤药。它是一种抗肿瘤试剂，通过与拓扑异构酶II和DNA结合，增强DNA双链和单链剪切并可逆抑制解除。在S期和G2期阻止细胞周期；诱导正常和肿瘤细胞系凋亡；抑制癌蛋白Mdm2的合成，并引起Mdm2过量表达的肿瘤系细胞凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5S,5aR,8aR,9R)-5-[(7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5H-isobenzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one 在 咪唑 、 二异丁基氢化铝 作用下， 以 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.67h， 生成 (5R,5aR,6R,8aR,9S)-5-(4-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-3,5-dimethoxyphenyl)-9-((7-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)-8-hydroxy-2-methylhexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl)oxy)-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-ol
  参考文献：
  名称：

  DRUG DERIVATIVES

  摘要：

  本发明涉及已知活性药物化合物的衍生物。这些衍生物通过是活性化合物的氧化还原衍生物与母体活性化合物相区别。这意味着活性化合物中的一个或多个官能团已转化为另一组，在一项或多项反应中，这可以被认为代表氧化态的变化。我们通常将这些化合物称为氧化还原衍生物。发明中的衍生物可能与原始母体活性药物化合物仅通过单一步骤转换有关，或者可能通过包括一个或多个氧化态变化的几个合成步骤与之相关。在某些情况下，经过两个或更多转换后获得的官能团可能与母体活性化合物处于相同的氧化态（我们将这些化合物包括在我们的氧化还原衍生物定义中）。在其他情况下，发明的衍生物的氧化态可以被认为是与母体化合物不同的。在许多情况下，发明中的化合物本身就具有固有的治疗活性。在某些情况下，相对于母体化合物的相同靶点或靶点，这种活性与母体化合物针对该靶点或靶点的活性一样好或更好。

  公开号：

  US20130225594A1

文献信息

• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND OTHER DISEASE
  申请人：CERULEAN PHARMA INC.

  公开号：US20180193486A1

  公开（公告）日：2018-07-12

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of autoimmune disease, inflammatory disease, or cancer. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗自身免疫疾病、炎症性疾病或癌症的方法。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery
  申请人：Davis Mark E.

  公开号：US20080176958A1

  公开（公告）日：2008-07-24

  The present invention relates to novel compositions comprising polymeric moieties covalently attached to therapeutic agents, wherein the therapeutic agent is attached to the polymeric moiety through a tether. By selecting from a variety of tether groups and targeting ligands the polymers present methods for controlled delivery of the therapeutic agents. The invention also relates to methods of treating subjects with the therapeutic compositions described herein.

  本发明涉及一种新型组合物，其中包含共价连接到治疗剂上的聚合物基团，治疗剂通过一种纽带连接到聚合物基团。通过从多种纽带基团和靶向配体中进行选择，聚合物提供了治疗剂的可控释放方法。本发明还涉及使用所述治疗组合物治疗受试者的方法。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTICS DELIVERY
  申请人：Davis Mark E.

  公开号：US20110282047A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  Described herein is a cyclodextrin containing polymer conjugate.

  这里描述了一种含有环糊精的聚合物共轭物。
• STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF PHOSPHORUS CONTAINING ACTIVES
  申请人：ROSS BRUCE S.

  公开号：US20110245484A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Disclosed herein are phosphorus-containing actives, their use as actives for treating diseases, and a stereoselective process for preparing the same. Also disclosed herein are useful synthetic intermediates and processes for preparing the same.

  本文披露了含磷活性物质，其作为治疗疾病的活性物质的用途，以及用于制备它们的立体选择性过程。本文还披露了有用的合成中间体和制备它们的过程。