volasertib | 755038-65-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: volasertib
• 英文别名: BI6727；N-[4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]cyclohexyl]-4-[[(7R)-7-ethyl-5-methyl-6-oxo-8-propan-2-yl-7H-pteridin-2-yl]amino]-3-methoxybenzamide
• CAS: 755038-65-4；755038-54-1
• 化学式: C₃₄H₅₀N₈O₃
• 分子量: 618.823
• InChiKey: SXNJFOWDRLKDSF-XKHVUIRMSA-N

物化性质

• 熔点：
  86 - 87*C
• 密度：
  1.26
• 溶解度：
  溶于 DMSO（至少 25 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  45
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.65
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

Volasertib (BI 6727)是一种高度有效的Plk1抑制剂，在无细胞试验中IC50为0.87 nM，选择性是作用于Plk2和Plk3的6倍和65倍。Phase 3研究显示其具有显著效果。

体外研究

如同BI2536，BI6727属于dihydropteridinone类化合物，是一种ATP竞争性激酶抑制剂。除了有效抑制Plk1之外，它也能够有效地抑制两个密切相关的激酶Plk2和Plk3，IC50分别为5 nM和56 nM。在高浓度（10 μM）下，BI6727对五十多种激酶均无抑制活性。

Volasertib能有效抑制多种源自不同癌组织的细胞系的增殖，包括HCT116、NCI-H460、BRO、GRANTA-519、HL-60、THP-1和Raji细胞。这些细胞系在不同浓度下的EC50值分别为23 nM、21 nM、11 nM、15 nM、32 nM、36 nM和37 nM。在NCI-H460细胞中，BI6727 (100 nM)诱导了有丝分裂细胞的聚集，这些细胞具有单极纺锤体和组蛋白H3磷酸丝氨酸10阳性的染色，表明细胞处于M期，并随后诱导细胞凋亡。此外，Volasertib在低纳摩尔浓度下对神经母细胞瘤（NB）肿瘤起始细胞（NB TIC）表现出抑制活性，EC50为21 nM；而在微摩尔浓度下仅对正常小儿神经干细胞有毒性作用。类似于BI2536，它诱导Daoy和ONS-76髓母细胞瘤细胞的生长停滞。

体内研究

Volasertib显著抑制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括HCT116、NCI-H460以及紫杉类耐药CXB1结肠癌。这些治疗伴随有丝分裂指数增加和细胞凋亡水平上升的现象。相比BI2536，体内研究表明Volasertib表现出更好的毒性和药动学特征。

特征

Volasertib具有高体积分布、良好的组织穿透能力和长半衰期。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  volasertib 在 盐酸 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 N-[trans-4-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]cyclohexyl]-4-[[(7R)-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-8-(1-methylethyl)-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-benzamide trihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORM OF A DIHYDROPTERIDIONE DERIVATIVE
  [FR] FORME CRISTALLINE D'UN DÉRIVÉ DE DIHYDROPTÉRIDIONE

  摘要：

  本发明涉及一种二氢叶酸二酮衍生物的结晶形式，即自由碱基N-[反式-4-[4-(环丙甲基)-1-哌嗪基]环己基]-4-[[（7R）-7-乙基-5,6,7,8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-氧代-2-叶酸基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺的结构(I)，以及其制备方法和在制药组合物中的用途。

  公开号：

  WO2009019205A1
• 作为产物：
  描述：

  4-乙酰氨基环己酮 在 Raney-Nickel 吡啶 、 氢气 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 4-甲基-2-戊醇 、 水 、 甲苯 为溶剂， 20.0~120.0 ℃ 、344.75 kPa 条件下， 反应 33.5h， 生成 volasertib
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR MANUFACTURING DIHYDROPTERIDINONES AND INTERMEDIATES THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION DE DIHYDROPTÉRIDINONES ET INTERMÉDIAIRES DE FABRICATION DE CELLES-CI

  摘要：

  本发明涉及一种改进的制造一般式（12）的二氢叶酸类化合物及其中间体的工艺，其中R1，R2，R3，R4和R5基团的含义如权利要求和说明书中所给出的。

  公开号：

  WO2012049153A1

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
  申请人：Mohr Detlef

  公开号：US20060035903A1

  公开（公告）日：2006-02-16

  Disclosed are storage stable aqueous infusible or injectable solutions containing an active substance of general formula (I) wherein the groups L, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given in the claims and in the specification, and an amount of a physiologically acceptable acid or mixture of acids sufficient to dissolve the active substance and act as a stabiliser, optionally together with other formulating excipients suitable for parenteral administration, and a process for preparing the infusible or injectable solutions according to the invention.

  公开了含有一种一般式（I）的活性物质的储存稳定的水性不可注射或可注射溶液，其中组L、R1、R2、R3、R4和R5具有声明中给出的含义和说明书中的含义，以及足以溶解活性物质并起稳定剂作用的生理可接受酸或酸混合物的量，可选地与适用于肌肉注射的其他配方辅料一起，并根据本发明制备不可注射或可注射溶液的方法。
• [EN] COMBINATION TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA<br/>[FR] TRAITEMENT COMBINÉ DE LEUCÉMIE MYÉLOÏDE AIGUË
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2019145410A1

  公开（公告）日：2019-08-01

  The present invention relates to the use of volasertib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, in combination with a BET inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof for treating patients suffering from acute myeloid leukemia (AML).

  本发明涉及将沃拉塞替布或其药用可接受盐或水合物与BET抑制剂或其药用可接受盐或水合物结合，用于治疗患有急性髓细胞白血病（AML）的患者。
• Process for the manufacture of dihydropteridinones
  申请人：Linz Guenter

  公开号：US20080177066A1

  公开（公告）日：2008-07-24

  Disclosed are processes for preparing dihydropteridinones of general formula (I) wherein the groups L and R 1 -R 5 have the meanings given in the claims and in the specification.

  本发明揭示了制备通式（I）中L和R1-R5基团具有声明和说明书中所给含义的二氢喹嗪酮的过程。
• Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：US08143247B2

  公开（公告）日：2012-03-27

  Disclosed are pharmaceutical compositions for the treatment of diseases which involve cell proliferation. Also disclosed are methods for the treatment of said diseases, comprising co-administration of a compound 1 of Formula (I) wherein the groups L, R1, R2, R3, R4 and R5 have the meanings given herein and of an effective amount of an active compound 2 and/or co-treatment with radiation therapy, in a ratio which provides an additive and synergistic effect, and to the combined use of a compound 1 of Formula (I) and of an effective amount of an active compound 2 and/or radiotherapy for the manufacture of corresponding pharmaceutical combination preparations.

  本发明涉及用于治疗涉及细胞增殖的疾病的药物组合物。本发明还涉及用于治疗所述疾病的方法，包括共同给予式(I)中的化合物1，其中L、R1、R2、R3、R4和R5的含义如下所述，以及有效量的活性化合物2和/或与放射治疗的联合治疗，在提供加法和协同作用的比例下，并且用于制造相应的药物组合制剂的式(I)中的化合物1和有效量的活性化合物2和/或放射治疗的联合使用。