(1S,5R)-2-oxo-1-(2-fluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane | 528587-69-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 英文名称: (1S,5R)-2-oxo-1-(2-fluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane
• 英文别名: (1S,5R)-1-(2-fluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one
• CAS: 528587-69-1
• 化学式: C₁₁H₉FO₂
• 分子量: 192.19
• InChiKey: YPECYZINPFFTAV-CPCISQLKSA-N

物化性质

• 沸点：
  341.8±35.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.390±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (1S,5R)-2-oxo-1-(2-fluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane 在 palladium on activated charcoal 三氯化铝 、 sodium azide 、 草酰氯 、 四溴化碳 、 氢气 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 六甲基磷酰三胺 、 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (1S,2R)-1-(2-fluorophenyl)-2-[(S)-1-aminopropyl]-N,N-diethylcyclopropanecarboxamide hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of derivatives of (1S,2R)-1-phenyl-2-[(S)-1-aminopropyl]-N,N-diethylcyclopropanecarboxamide (PPDC) modified at the 1-aromatic moiety as novel NMDA receptor antagonists: the aromatic group is essential for the activity

  摘要：

  (1S,2R)-1-苯基-2-[(S)-1-氨基丙基]-N,N-二乙基环丙烷甲酰胺（PPDC. 4a），作为一种结构受限的抗抑郁药米那西普兰[（+/-）-1]类似物，是一种新型的强效非竞争性NMDA受体拮抗剂。在1-苯基部分进行了修饰的PPDC类似物系列被合成，即缺乏1-苯基基团的类似物6，1-(氟代苯基)类似物4b、c、d，1-(甲基苯基)类似物4e-g，以及1-(萘基)类似物4h、i。类似物6，缺乏1-苯基基团，完全表现出无活性，表明芳香基团对于NMDA受体的结合是必需的。在合成的类似物中，1-o-氟代苯基和1-m-氟代苯基类似物4b和4c显示了对NMDA受体的显著亲和力[IC50=0.16+/-0.001 μM（4b），0.15+/-0.02 μM（4c）]，相较于母体化合物PPDC（IC50=0.20+/-0.02 μM）有所提高。另一方面，化合物4b和4c未显示出5-HT摄取抑制效应，而PPDC则表现出较弱的5-HT摄取抑制作用。（C）2002 Elsevier Science Ltd. 保留所有权利。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(02)00346-2
• 作为产物：
  描述：

  左旋环氧氯丙烷 、 2-氟苯基乙腈 在 sodium hexamethyldisilazane 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 15.0h， 以67.5%的产率得到(1S,5R)-2-oxo-1-(2-fluorophenyl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane
  参考文献：
  名称：

  （1 R，2 S）-2-{[（（2,4-二甲基嘧啶-5-基）氧基]甲基} -2-（3-氟苯基）-N-（5-氟吡啶-2-基）环丙烷甲酰胺的发现（E2006）：高效有效的口服Orexin受体拮抗剂

  摘要：

  Orexin / hypocretin受体是G蛋白偶联受体的一个家族，由orexin-1（OX 1）和orexin-2（OX 2）受体亚型组成。食欲素受体在整个中枢神经系统中表达，并参与睡眠/觉醒周期的调节。由于这些受体的调节构成了与睡眠和清醒控制相关的疾病（如失眠）的新型治疗的有希望的靶标，因此，orexin受体拮抗剂的开发已成为药物发现研究中的重要重点。在这里，我们报告了新型orexin受体拮抗剂的设计，合成，表征和结构-活性关系（SAR）。对先前开发的化合物的核心结构进行了各种修改（-）-5（铅分子）产生具有改进的化学和药理学特征的化合物。研究提供了潜在的治疗剂，（1 R，2 S）-2-{[（（2,4-二甲基嘧啶-5-基）氧基]甲基} -2-（3-氟苯基）-N-（5-氟吡啶） -2-基）环丙烷甲酰胺（E2006），一种口服活性，有效的食欲素拮抗剂。通过使用睡眠参数测量，在体内研究中在小鼠中证明了该功效。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00217

文献信息

• Synthesis of derivatives of (1S,2R)-1-phenyl-2-[(S)-1-aminopropyl]-N,N-diethylcyclopropanecarboxamide (PPDC) modified at the 1-aromatic moiety as novel NMDA receptor antagonists: the aromatic group is essential for the activity
  作者：Yuji Kazuta、Ryuichi Tsujita、Kanako Yamashita、Shigeo Uchino、Shinichi Kohsaka、Akira Matsuda、Satoshi Shuto

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00346-2

  日期：2002.12

  (1S,2R)-1-Phenyl-2-[(S)-1-aminopropyl]-N,N-diethylcyclopropanecarboxamide (PPDC. 4a). which is a conformationally restricted analogue of antidepressant milnacipran [(+/-)-1]. is a new class of potent noncompetitive NMDA receptor antagonists. A series of PPDC analogues modified at the 1-phenyl moiety. that is, the analogue 6 lacking 1-phenyl group, the 1-(fluorophenyl) analogues 4b,c.d. the 1-(methylphenyl) analogues 4e-g and the 1-(naphthyl) analogues 4h.i were synthesized. Analogue 6. lacking the 1-phenyl group. was completely inactive showing that the aromatic moiety is essential for the NMDA receptor binding. Among the analogues synthesized, the 1-o-fluorophenyl and 1-m-fluorophenyl analogues 4b and 4c showed potent affinities for the NMDA receptor [IC50=0.16+/-0.001 muM (4b), 0.15+/-0.02 muM (4c)]. which were improved to some extent compared to those of the parent compound PPDC (IC50=0.20+/-0.02 muM). On the other hand, compounds 4b and 4c showed none of the 5-HT-uptake inhibitors effect, while PPDC turned out to be a weak 5-HT-uptake inhibitor. (C) 2002 Elsevier Science Ltd. All rights reserved.

  (1S,2R)-1-苯基-2-[(S)-1-氨基丙基]-N,N-二乙基环丙烷甲酰胺（PPDC. 4a），作为一种结构受限的抗抑郁药米那西普兰[（+/-）-1]类似物，是一种新型的强效非竞争性NMDA受体拮抗剂。在1-苯基部分进行了修饰的PPDC类似物系列被合成，即缺乏1-苯基基团的类似物6，1-(氟代苯基)类似物4b、c、d，1-(甲基苯基)类似物4e-g，以及1-(萘基)类似物4h、i。类似物6，缺乏1-苯基基团，完全表现出无活性，表明芳香基团对于NMDA受体的结合是必需的。在合成的类似物中，1-o-氟代苯基和1-m-氟代苯基类似物4b和4c显示了对NMDA受体的显著亲和力[IC50=0.16+/-0.001 μM（4b），0.15+/-0.02 μM（4c）]，相较于母体化合物PPDC（IC50=0.20+/-0.02 μM）有所提高。另一方面，化合物4b和4c未显示出5-HT摄取抑制效应，而PPDC则表现出较弱的5-HT摄取抑制作用。（C）2002 Elsevier Science Ltd. 保留所有权利。
• Discovery of (1<i>R</i>,2<i>S</i>)-2-{[(2,4-Dimethylpyrimidin-5-yl)oxy]methyl}-2-(3-fluorophenyl)-<i>N</i>-(5-fluoropyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide (E2006): A Potent and Efficacious Oral Orexin Receptor Antagonist
  作者：Yu Yoshida、Yoshimitsu Naoe、Taro Terauchi、Fumihiro Ozaki、Takashi Doko、Ayumi Takemura、Toshiaki Tanaka、Keiichi Sorimachi、Carsten T. Beuckmann、Michiyuki Suzuki、Takashi Ueno、Shunsuke Ozaki、Masahiro Yonaga

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00217

  日期：2015.6.11

  Because modulation of these receptors constitutes a promising target for novel treatments of disorders associated with the control of sleep and wakefulness, such as insomnia, the development of orexin receptor antagonists has emerged as an important focus in drug discovery research. Here, we report the design, synthesis, characterization, and structure–activity relationships (SARs) of novel orexin receptor

  Orexin / hypocretin受体是G蛋白偶联受体的一个家族，由orexin-1（OX 1）和orexin-2（OX 2）受体亚型组成。食欲素受体在整个中枢神经系统中表达，并参与睡眠/觉醒周期的调节。由于这些受体的调节构成了与睡眠和清醒控制相关的疾病（如失眠）的新型治疗的有希望的靶标，因此，orexin受体拮抗剂的开发已成为药物发现研究中的重要重点。在这里，我们报告了新型orexin受体拮抗剂的设计，合成，表征和结构-活性关系（SAR）。对先前开发的化合物的核心结构进行了各种修改（-）-5（铅分子）产生具有改进的化学和药理学特征的化合物。研究提供了潜在的治疗剂，（1 R，2 S）-2-[（（2,4-二甲基嘧啶-5-基）氧基]甲基} -2-（3-氟苯基）-N-（5-氟吡啶） -2-基）环丙烷甲酰胺（E2006），一种口服活性，有效的食欲素拮抗剂。通过使用睡眠参数测量，在体内研究中在小鼠中证明了该功效。