沙格列汀杂质 | 1334321-39-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 沙格列汀杂质
• 中文别名: (R)-N-Boc-3-羟基金刚烷基甘氨酸；(R)-N-BOC-3-羟基金刚烷基甘氨酸
• 英文名称: (R)-N-Boc-3'-hydroxyadamantylglycine
• 英文别名: N-tert-butoxycarbonyl-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-D-glycine；(2R)-2-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-(3-hydroxyadamantan-1-yl)acetic acid；(2R)-2-(3-hydroxy-1-adamantyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid
• CAS: 1334321-39-9
• 化学式: C₁₇H₂₇NO₅
• 分子量: 325.405
• InChiKey: UKCKDSNFBFHSHC-JGCLWBMSSA-N

物化性质

• 熔点：
  >280°C (dec.)
• 沸点：
  497.3±20.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.296±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  95.9
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

用途

Boc-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸是萨克列汀的杂质，萨克列汀是二肽基肽酶-4的有效和选择性可逆抑制剂，二肽基肽酶-4用于治疗2型糖尿病。口服后迅速吸收，并具有与每日一次给药相兼容的药代动力学特征。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沙格列汀杂质 在 吡啶 、 盐酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙酸乙酯 、 异丙醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 23.0h， 生成 (R)-3-hydroxyadamantylglycine-L-trans-4,5-methanoprolinenitrile
  参考文献：
  名称：

  DPP-IV抑制剂沙格列汀的所有八种立体异构体的合成和生物学评估

  摘要：

  已经合成了沙格列汀的所有八个立体异构体，并评估了它们对DPP-IV的抑制活性。明确证实沙格列汀的构型对有效抑制DPP-IV至关重要。进行了对接研究，以阐明沙格列汀立体异构体的构型与活性之间的关系。Tyr662和Tyr470被认为是DPP-IV与抑制剂相互作用的关键残基。这项工作为进一步设计针对DPP-IV的抑制剂提供了有价值的信息。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.12.061
• 作为产物：
  描述：

  1-金刚烷甲醛 在 盐酸 、 potassium permanganate 、 水 、 sodium hydrogensulfite 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 溶剂黄146 为溶剂， 生成 沙格列汀杂质
  参考文献：
  名称：

  DPP-IV抑制剂沙格列汀的所有八种立体异构体的合成和生物学评估

  摘要：

  已经合成了沙格列汀的所有八个立体异构体，并评估了它们对DPP-IV的抑制活性。明确证实沙格列汀的构型对有效抑制DPP-IV至关重要。进行了对接研究，以阐明沙格列汀立体异构体的构型与活性之间的关系。Tyr662和Tyr470被认为是DPP-IV与抑制剂相互作用的关键残基。这项工作为进一步设计针对DPP-IV的抑制剂提供了有价值的信息。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2013.12.061

文献信息

• A facile and economic method for the synthesis of (S)-N-Boc-3′-hydroxyadamantylglycine
  作者：Jie Li、Xue Jiang、Run Gan、Ming Zhang、Xinmei Pan、Xiangnan Hu

  DOI：10.1007/s11164-015-2398-2

  日期：2016.6

  ic acid (4), then through oximation, reduction and (Boc)2O protection to give the N -Boc-3′-hydroxyadamantylglycine(6), then was treated with quinidine to get (S)- N -Boc-3′-hydroxyadamantylglycine(I) and quinine to get (R)– N -Boc-3′-hydroxyadamantylglycine(II). Finally, Compound II was racemized by dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and sodium hydride (NaH) to afford compound 6. In this route, the overall

  （S） -N -Boc-3'-羟基金刚烷基甘氨酸 （I）是沙格列汀用于2型糖尿病（T2DM）的重要中间体。由1-金刚烷羧酸（1）与硫酸/硝酸，VHA试剂（SOCl 2 / DMF）和丙二酸二乙酯钠温和反应制得，然后进行水解，脱羧，碱化和氧化处理，得到2-（ 3-羟基-1-金刚烷基）-2-氧乙酸（4），然后通过肟化，还原和（Boc）2 O保护得到 N - Boc -3'-羟基金刚烷基甘氨酸 （6），然后用奎尼丁处理得到（S） -N -Boc-3′-羟基金刚烷基甘氨酸 （I）和奎宁得到（R）– N -Boc-3'-羟基金刚烷基甘氨酸（II）。最后，用二环己基碳二亚胺（DCC）和氢化钠（NaH）使化合物II消旋，得到化合物6。在这种方法中，制备化合物I的总产率为约35％，对映体过量（ee）达到99％。该途径为制备（S） -N -Boc-3'-羟基金刚烷基甘氨酸 提供了新思路 。
• 一种沙格列汀中间体的合成方法
  申请人：陈华荣

  公开号：CN111892478A

  公开（公告）日：2020-11-06

  一种沙格列汀中间体的合成方法，采用如下工艺：(1)金刚烷(化合物1)与液溴在三溴化铝与三溴化硼的催化下发生取代反应，得到化合物2；(2)将化合物2与乙酰氨基丙二酸二乙酯溶解在石油醚中，在乙醇钠的作用下反应，之后添加L‑精氨酸的酸性溶液中回流反应8小时，水解脱羧形成化合物3；(3)化合物3通过在碱存在的条件下，搅拌回流8小时，水解形成化合物4；(4)化合物4通过与Boc酸酐在碱性条件中，室温下反应12小时，得到沙格列汀中间体。本发明所用原料及试剂价廉易得，反应操作简单，反应条件温和，收率高，质量优，拆分终产物可达99％ee值，符合药物中间体的要求。
• [EN] RACEMISATION OF (R)-N-BOC-3-HYDROXYADAMANT-1-YL GLYCINE<br/>[FR] RACÉMISATION DE LA (R)-N-BOC-3-HYDROXYADAMANT-1-YL-GLYCINE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2011117393A1

  公开（公告）日：2011-09-29

  The present invention refers to the preparation of racemic N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine

  本发明涉及制备外消旋N-Boc-3-羟基金刚烷-1-基甘氨酸。
• 一种沙格列汀中间体的制备方法
  申请人：上海翰森生物医药科技有限公司

  公开号：CN111170927B

  公开（公告）日：2020-08-04

  本发明提供一种沙格列汀中间体A的制备方法，该制备方法工艺合理，操作简单，反应条件温和，反应收率较高。沙格列汀中间体A的化学结构如下。
• [EN] AMMONOLYSIS PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES FOR DPP IV INHIBITORS<br/>[FR] PROCEDE D'AMMONOLYSE DESTINE A LA PREPARATION D'INTERMEDIAIRES POUR DES INHIBITEURS IV DPP
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2006020664A2

  公开（公告）日：2006-02-23

  A process is provided for preparing the intermediate A in accordance with the following reaction sequence. The intermediate A is used in preparing DPP IV inhibitors which are useful in treating diabetes.

  提供了一种制备中间体A的方法，符合以下反应序列。中间体A用于制备DPP IV抑制剂，这些抑制剂对治疗糖尿病有用。