KU0063794 | 938440-64-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 英文名称: KU0063794
• 英文别名: KU-63794；Ku-0063794；[5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]-4-morpholin-4-ylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxyphenyl]methanol
• CAS: 938440-64-3
• 化学式: C₂₅H₃₁N₅O₄
• 分子量: 465.552
• InChiKey: RFSMUFRPPYDYRD-CALCHBBNSA-N

物化性质

• 沸点：
  694.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.248
• 溶解度：
  DMSO：>2mg/mL（加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S45
• 危险类别码：
  R25
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: KU 0063794
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morp holinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-
methoxybenzenemethanol
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 3)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
响应
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
储存
P405 存放处须加锁。
处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morp holinyl)pyrido[2,3-
别名
d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxybenzenemethanol
: C25H31N5O4
分子式
: 465.54 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morp holinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-
methoxybenzenemethanol
-
化学文摘登记号(CAS 938440-64-3
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
戴呼吸罩。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 人员疏散到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息前和操作本品后立即洗手。
个体防护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
不适用
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
辛醇--水的分配系数的对数值: 2.030
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morp
holinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxybenzenemethanol)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morp
holinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxybenzenemethanol)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (rel-5-[2-[(2R,6S)-2,6-dimethyl-4-morpholinyl]-4-(4-morp
holinyl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-methoxybenzenemethanol)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性 KU-0063794是一种有效的、高度特异性的双重mTOR抑制剂，作用于mTORC1和mTORC2，其IC50约为~10 nM；对PI3Ks没有作用。

体外研究 与mTOR抑制剂PP242相比，KU-0063794高特异性地作用于mTOR，并且不对PI3Ks或其他76种激酶表现出活性。在HEK-293细胞中，30 nM KU-0063794通过抑制疏水基团(Thr³⁸⁹)的磷酸化及随后的T-环残基(Thr²²⁹)的磷酸化快速切除S6K1活性。300 nM KU-0063794作用于IGF1刺激下的血清饥饿处理HEK-293细胞，抑制约90% S6K1活性。当浓度在100-300 nM时，KU-0063794也能完全抑制氨基酸诱导的S6K1和S6蛋白磷酸化。

与S6K1类似，KU-0063794还能够剂量和时间依赖性地抑制mTORC1在Ser²⁴⁴⁸位点以及mTORC2在Ser²⁴⁸¹位点的磷酸化。在血清存在或IGF1刺激的情况下，KU-0063794能够剂量依赖性地抑制Akt活性及其在Ser⁴⁷³和Thr³⁰⁸(意外)位点的磷酸化，并进一步抑制Akt底物PRAS40 Thr²⁴⁶、GSK3α/GSK3β Ser²¹/Ser⁹以及Foxo-1/3a Thr²⁴/Thr³²位点的磷酸化。

相较于RApamycin，KU-0063794能够更有效地诱导4E-BP1在Thr³⁷、Thr⁴⁶和Ser⁶⁵位点的完全去磷酸化。此外，它还能够抑制野生型和mLST8-缺陷型MEFs细胞生长，并显著诱导G1期细胞周期停滞，效果优于RApamycin。

生物活性 KU-0063794是一种有效的、高度特异性的双重mTOR抑制剂，在无细胞试验中IC50约为~10 nM；对PI3Ks没有作用。

靶点

Target	Value
mTORC1 (Cell-free assay)	~10 nM
mTORC2 (Cell-free assay)	~10 nM

体外研究 与mTOR抑制剂PP242相比，KU-0063794高特异性作用于mTOR，并且不对PI3Ks或其他76种激酶表现出活性。

体内研究 在肾脏上皮肾细胞癌的临床前模型中，KU-0063794能够抑制肿瘤生长和mTOR信号。然而，在动物研究中，KU-0063794没有temsirolimus有效，这可能是因为temsirolimus对肿瘤微环境有重要作用，能在异种移植瘤中减少血管生成，而KU-0063794则无此效果。经Temsirolimus处理的肿瘤组织比KU-0063794处理的肿瘤组织表现出更少的VEGF和PDGF表达。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  KU0063794 在 甲基磺酰氯 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.5h， 以98.9%的产率得到7-(3-chloromethyl-4-methoxy-phenyl)-2-((2S,6R)-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-4-morpholin-4-yl-pyrido[2,3-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  WO2007/60404

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-6-氯烟酸 在 四(三苯基膦)钯 、 氯化亚砜 、 氨 、 sodium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 甲苯 为溶剂， 生成 KU0063794
  参考文献：
  名称：

  Optimization of potent and selective dual mTORC1 and mTORC2 inhibitors: The discovery of AZD8055 and AZD2014

  摘要：

  The optimization of a potent and highly selective series of dual mTORC1 and mTORC2 inhibitors is described. An initial focus on improving cellular potency whilst maintaining or improving other key parameters, such as aqueous solubility and margins over hERG IC50, led to the discovery of the clinical candidate AZD8055 (14). Further optimization, particularly aimed at reducing the rate of metabolism in human hepatocyte incubations, resulted in the discovery of the clinical candidate AZD2014 (21). (C) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2013.01.019

文献信息

• Novel Compounds
  申请人：Duggan Mary Ellen Heather

  公开号：US20080081809A1

  公开（公告）日：2008-04-03

  There is provided a compound of formula I: , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. There are also provided processes for the manufacture of a compound of Formula 1, and the use of a compound of Formula 1 as a medicament and in the treatment of cancer.

  提供了一个公式I的化合物，或其药学上可接受的盐。还提供了制备公式1化合物的过程，以及将公式1化合物用作药物和治疗癌症的用途。
• Compositions for treating cancer
  申请人：ARIAD Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：EP2762142A1

  公开（公告）日：2014-08-06

  The invention features pharmaceutical compositions for treating cancer using 3-(imidazole[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-N-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)-methyl)-3-(trifluoromethyl)phenyl)benzamide.

  本发明的特点是使用 3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺治疗癌症的药物组合物。
• Anticancer agent composition
  申请人：J-Pharma Co., Ltd.

  公开号：US10172835B2

  公开（公告）日：2019-01-08

  A method for treating cancer includes administering to a subject in need of the treatment an anticancer agent composition that includes the following agents as active ingredients; a LAT1 inhibitor, and one or more agents selected from the group consisting of an alkylating agent, a platinum-based antineoplastic agent, an anti-metabolite, a topoisomerase inhibitor, an anti-microtubule polymerizing agent, a hormonal agent, an anti-microtubule depolymerizing agent, an anticancer antibiotic, and a molecular targeted agent.

  一种治疗癌症的方法包括向需要治疗的受试者施用抗癌剂组合物，该组合物包括作为活性成分的下列制剂；LAT1抑制剂，以及选自以下组别的一种或多种制剂：烷化剂、铂类抗肿瘤剂、抗代谢剂、拓扑异构酶抑制剂、抗微管聚合剂、激素制剂、抗微管解聚剂、抗癌抗生素和分子靶向制剂。
• Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
  申请人：AI Therapeutics, Inc.

  公开号：US10307371B2

  公开（公告）日：2019-06-04

  The present invention relates to methods and compositions for treating lymphangioleiomyomatosis in a human subject in need of such treatment. The methods comprise administering to the subject via inhalation an aerosol composition comprising rapamycin or a prodrug or derivative (including analog) thereof.

  本发明涉及在需要治疗的人体中治疗淋巴管瘤病的方法和组合物。这些方法包括通过吸入向受试者施用包含雷帕霉素或其原药或衍生物（包括类似物）的气溶胶组合物。
• Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof
  申请人：Race Oncology Ltd.

  公开号：US10548876B2

  公开（公告）日：2020-02-04

  The present invention describes methods and compositions for improving the therapeutic efficacy of therapeutic agents previously limited by suboptimal therapeutic performance by either improving efficacy as monotherapy or reducing side effects. Such methods and compositions are particularly applicable to bisantrene or derivatives, analogs, or prodrugs thereof.

  本发明描述了通过提高单一疗法的疗效或减少副作用来改善以前因治疗效果不理想而受到限制的治疗剂的疗效的方法和组合物。这些方法和组合物尤其适用于双蒽或其衍生物、类似物或原药。