(2R,4S,5S)-5-amino-6-(3,5-difluorobenzyloxy)-4-hydroxy-2-methylhexanoic acid cyclopropylamide | 1067648-49-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2R,4S,5S)-5-amino-6-(3,5-difluorobenzyloxy)-4-hydroxy-2-methylhexanoic acid cyclopropylamide
• 英文别名: (2R,4S,5S)-5-amino-N-cyclopropyl-6-[(3,5-difluorophenyl)methoxy]-4-hydroxy-2-methylhexanamide
• CAS: 1067648-49-0
• 化学式: C₁₇H₂₄F₂N₂O₃
• 分子量: 342.386
• InChiKey: KMJONXJMCUZZIP-VFVAKGGASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.59
• 拓扑面积：
  84.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,4S,5S)-5-amino-6-(3,5-difluorobenzyloxy)-4-hydroxy-2-methylhexanoic acid cyclopropylamide 、 3-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-((1R)-1-phenylethylaminocarbonyl)benzoate acid 在 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以17%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  以羟乙烯等排酮为中心的强效BACE-1抑制剂的合成

  摘要：

  我们在本文中描述了一系列掺入P1-取代的羟乙烯过渡态等排体的BACE-1抑制剂的设计和合成。从可商购获得的碳水化合物开始的合成路线产生了具有出色立体化学控制能力的关键内酯中间体，该中间体随后可在P1位置多样化。使用三种不同的胺对最终的抑制剂进行了优化，以提供在P2'-P3'位置的残基，使用三种不同的酸在P2-P3的位置提供残基。此外，我们报告了合成抑制剂中P1'-甲基取代基的立体化学偏好。在体外BACE-1分析中评估了所有抑制剂，其中最有效的抑制剂34-（R）表现出BACE-1 IC50值的3.1 nM。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2009.11.013
• 作为产物：
  描述：

  methyl 5,6-di-O-benzyl-3-deoxy-D-glucofuranoside 在 偶氮二甲酸二异丙酯 、 palladium on activated charcoal 、 三氟化硼乙醚 、 水 、 氢气 、 三甲基铝 、 三正丁基氢锡 、 二正丁基氧化锡 、 间氯过氧苯甲酸 、 三苯基膦 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.5h， 生成 (2R,4S,5S)-5-amino-6-(3,5-difluorobenzyloxy)-4-hydroxy-2-methylhexanoic acid cyclopropylamide
  参考文献：
  名称：

  以羟乙烯等排酮为中心的强效BACE-1抑制剂的合成

  摘要：

  我们在本文中描述了一系列掺入P1-取代的羟乙烯过渡态等排体的BACE-1抑制剂的设计和合成。从可商购获得的碳水化合物开始的合成路线产生了具有出色立体化学控制能力的关键内酯中间体，该中间体随后可在P1位置多样化。使用三种不同的胺对最终的抑制剂进行了优化，以提供在P2'-P3'位置的残基，使用三种不同的酸在P2-P3的位置提供残基。此外，我们报告了合成抑制剂中P1'-甲基取代基的立体化学偏好。在体外BACE-1分析中评估了所有抑制剂，其中最有效的抑制剂34-（R）表现出BACE-1 IC50值的3.1 nM。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2009.11.013

文献信息

• [EN] AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ASPARTYL PROTEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMIDE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'ASPARTYL-PROTÉASES
  申请人：MEDIVIR AB

  公开号：WO2008119772A1

  公开（公告）日：2008-10-09

  [EN] The invention provides compounds of the formula (I). N-oxides, addition salts, quaternary amines, metal complexes, stereochemically isomeric forms and metabolites thereof, wherein W is H, C₁-C₆alkyl, C₃-C₆cycloalkyl, aryl or heterocyclyl; Q is aryl or heterocyclyl; A is a five or six membered saturated, partially unsaturated or aromatic ring; D is formula (II) or formula (III); and the other variables are as defined in the specification. The compounds of the invention are inhibitors of aspartyl proteases such as renin and BACE and are among other things useful for the treatment and/or prophylaxis of conditions associated with activities of the RAS, such as hypertension, heart failure and renal insufficiency and for the treatment and or prophylaxis of conditions associated with BACE activity such as of Alzheimer's disease.
  [FR] L'invention concerne des composés de formule (I). Elle concerne des N-oxydes, des sels d'addition, des amines quaternaires, des complexes métalliques, des formes isomères stéréochimiques et des métabolites de ces composés. Dans la formule (I), W représente H, un alkyle en C1-C6, un cycloalkyle en C3-C6, un aryle ou un hétérocyclyle; Q représente un aryle ou un hétérocyclyle; A représente un noyau aromatique ou partiellement insaturé, à cinq ou six éléments saturés; D représente une formule (II) ou une formule (III); et les autres variables sont telles que définies dans la description. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs d'aspartyl-protéases tels que de la rénine et de la BACE et sont, entre autres, utiles dans le traitement et/ou la prophylaxie de troubles associés à des activités du système rénine-angiotensine (RAS), tels que l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rénale et dans le traitement et/ou la prophylaxie de troubles associés à l'activité de la BACE, notamment la maladie d'Alzheimer.
• Synthesis of potent BACE-1 inhibitors incorporating a hydroxyethylene isostere as central core
  作者：Fredrik Wångsell、Karin Gustafsson、Ingemar Kvarnström、Neera Borkakoti、Michael Edlund、Katarina Jansson、Jimmy Lindberg、Anders Hallberg、Åsa Rosenquist、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1016/j.ejmech.2009.11.013

  日期：2010.3

  herein describe the design and synthesis of a series of BACE-1 inhibitors incorporating a P1-substituted hydroxylethylene transition state isostere. The synthetic route starting from commercially available carbohydrates yielded a pivotal lactone intermediate with excellent stereochemical control which subsequently could be diversified at the P1-position. The final inhibitors were optimized using three

  我们在本文中描述了一系列掺入P1-取代的羟乙烯过渡态等排体的BACE-1抑制剂的设计和合成。从可商购获得的碳水化合物开始的合成路线产生了具有出色立体化学控制能力的关键内酯中间体，该中间体随后可在P1位置多样化。使用三种不同的胺对最终的抑制剂进行了优化，以提供在P2'-P3'位置的残基，使用三种不同的酸在P2-P3的位置提供残基。此外，我们报告了合成抑制剂中P1'-甲基取代基的立体化学偏好。在体外BACE-1分析中评估了所有抑制剂，其中最有效的抑制剂34-（R）表现出BACE-1 IC50值的3.1 nM。