9-bromo-2-methoxy-7-methylimidazo[5,1-c]pyrido[2,3-e][1,2,4]triazine | 1224883-40-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 9-bromo-2-methoxy-7-methylimidazo[5,1-c]pyrido[2,3-e][1,2,4]triazine
• 英文别名: 3-bromo-12-methoxy-5-methyl-2,4,7,8,13-pentazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),3,5,7,10,12-hexaene
• CAS: 1224883-40-2
• 化学式: C₁₀H₈BrN₅O
• 分子量: 294.11
• InChiKey: PRRICTNZEHAQCX-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  65.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-bromo-2-methoxy-7-methylimidazo[5,1-c]pyrido[2,3-e][1,2,4]triazine 在 四(三苯基膦)钯 、 三溴化硼 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 重水 、 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 3-(4-fluoro-3-(2-methoxy-7-methylimidazo[5,1-c]pyrido[2,3-e][1,2,4]triazine-9-yl)phenoxy)propyl 4-methylbenzenesulfonate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis, 18F-Radiolabelling and Biological Characterization of Novel Fluoroalkylated Triazine Derivatives for in Vivo Imaging of Phosphodiesterase 2A in Brain via Positron Emission Tomography

  摘要：

  磷酸二酯酶2A（PDE2A）在特定的神经疾病受影响的脑区和某些肿瘤中高度特异性表达。开发一种特定的PDE2A放射配体将使得通过正电子发射断层扫描（PET）对PDE2A蛋白进行分子成像成为可能。在此，我们报告了三种新型氟烷基化三嗪衍生物（TA2–4）的合成及其对人类PDE2A酶活性的影响评估。最有效的PDE2A抑制剂为18F标记的（[18F]TA3和[18F]TA4），并对其作为PET放射配体在小鼠脑中成像PDE2A的潜力进行了研究。对大鼠脑进行的体外自放射影像显示，[18F]TA3和[18F]TA4具有区域特异性分布，这与PDE2A蛋白的表达模式一致。对小鼠中[18F]TA3和[18F]TA4的代谢研究显示，每种放射配体在脑中均显著积累了两种主要放射代谢物，且通过胶束放射色谱法进行了探讨。使用[18F]TA3的鼠类PET/MR研究显示，在非靶向区域小脑中活性不断增加的摄取可能是由能穿透脑部的放射代谢物的积累引起的。因此，[18F]TA3和[18F]TA4特别适合于PDE2A的体外研究。然而，进一步对这些有前景的放射配体进行结构改造可能会导致代谢稳定的衍生物。

  DOI：

  10.3390/molecules20069591
• 作为产物：
  描述：

  6-methoxy-2-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)pyridin-3-amine 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 9-bromo-2-methoxy-7-methylimidazo[5,1-c]pyrido[2,3-e][1,2,4]triazine
  参考文献：
  名称：

  18 F标记的咪唑并吡啶三嗪用于环状核苷酸磷酸二酯酶2A分子成像的研究。

  摘要：

  通过正电子发射断层扫描（PET）在体内可视化和定量环核苷酸磷酸二酯酶2A（PDE2A）的特定放射性配体越来越引起大脑研究的兴趣。在这里，我们描述了我们最新的PDE2A（放射性）配体9-（5-丁氧基-2-氟苯基）-2-（2-（[[18F]）氟乙氧基）-的合成，18F标记以及生物学评估。 7-甲基咪唑并[5,1-c]吡啶并[2,3-e] [1,2,4]三嗪（（[18F]）TA5）。到目前为止，它是我们基于咪唑并吡啶并三嗪的系列化合物中最有效的PDE2A配体（IC50 hPDE2A = 3.0 nM； IC50 hPDE10A> 1000 nM）。从相应的甲苯磺酸酯前体开始，以一步步骤进行放射性标记。大鼠和猪脑片的体外放射自显影显示了放射性配体的均质和非特异性结合。通过反相HPLC（RP-HPLC）和胶束液相色谱（MLC）对从小鼠获得的血浆和脑样品进行的体内稳定性研究，发现了一种主要的放射性代谢产物。因此，我们得出结论，[18F]

  DOI：

  10.3390/molecules23030556

文献信息

• Triazine derivatives as inhibitors of phosphodiesterases
  申请人：Stange Hans

  公开号：US20100120762A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  The invention relates to triazine derivatives of formula (I): which are inhibitors of phosphodiesterase 2 or 10, useful in treating central nervous system diseases such as psychosis and also in treating, for example, obesity, type 2 diabetes, metabolic syndrome, glucose intolerance, and pain.

  该发明涉及式（I）的三嗪衍生物，它们是磷酸二酯酶2或10的抑制剂，可用于治疗中枢神经系统疾病，如精神病，并且还可用于治疗例如肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、葡萄糖耐受不良和疼痛。
• Novel triazines as potent and selective phosphodiesterase 10A inhibitors
  作者：Michael S. Malamas、Hans Stange、Rudolf Schindler、Hans-Joachim Lankau、Christian Grunwald、Barbara Langen、Ute Egerland、Thorsten Hage、Yike Ni、James Erdei、Kristi Yi Fan、Kevin Parris、Karen L. Marquis、Steve Grauer、Julie Brennan、Rachel Navarra、Radka Graf、Boyd L. Harrison、Albert Robichaud、Thomas Kronbach、Menelas N. Pangalos、Nicholas J. Brandon、Norbert Hoefgen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2012.07.076

  日期：2012.9

  identification of highly potent and orally active triazines for the inhibition of PDE10A is reported. The new analogs exhibit low-nanomolar potency for PDE10A, demonstrate high selectivity against all other members of the PDE family, and show desired drug-like properties. Employing structure-based drug design approaches, we investigated the selectivity of PDE10A inhibitors against other known PDE isoforms

  据报道鉴定了抑制PDE10A的高效和口服活性三嗪。新的类似物对PDE10A表现出低纳摩尔效价，对PDE家族的所有其他成员表现出高选择性，并显示出所需的类药物特性。采用基于结构的药物设计方法，我们通过系统地探索PDE10A配体结合口袋的各个子区域，研究了PDE10A抑制剂对其他已知PDE同工型的选择性。对新合成化合物的ADME和药代动力学特性的系统评估已导致设计出具有良好脑通透性和理想药物动力学（t 1/2，生物利用度，清除率）的类药物候选物。化合物66对PDE10A具有很强的效力（IC 50  = 1.4 nM），对其他PDE具有很高的选择性（> 200x），并且在精神病动物模型中有效。MK-801诱导的机能亢进（MED = 0.1 mg / kg）和条件回避反应（CAR; ID 50  = 0.2 mg / kg）的逆转。
• [EN] TRIAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHODIESTERASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TRIAZINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTÉRASES
  申请人：STANGE HANS

  公开号：WO2010054253A1

  公开（公告）日：2010-05-14

  The invention relates to triazine derivatives of formula (I): which are inhibitors of phosphodiesterase 2 or 10, useful in treating central nervous system diseases such as psychosis and also in treating, for example, obesity, type 2 diabetes, metabolic syndrome, glucose intolerance, and pain.
• Synthesis, 18F-Radiolabelling and Biological Characterization of Novel Fluoroalkylated Triazine Derivatives for in Vivo Imaging of Phosphodiesterase 2A in Brain via Positron Emission Tomography
  作者：Susann Schröder、Barbara Wenzel、Winnie Deuther-Conrad、Rodrigo Teodoro、Ute Egerland、Mathias Kranz、Matthias Scheunemann、Norbert Höfgen、Jörg Steinbach、Peter Brust

  DOI：10.3390/molecules20069591

  日期：——

  Phosphodiesterase 2A (PDE2A) is highly and specifically expressed in particular brain regions that are affected by neurological disorders and in certain tumors. Development of a specific PDE2A radioligand would enable molecular imaging of the PDE2A protein via positron emission tomography (PET). Herein we report on the syntheses of three novel fluoroalkylated triazine derivatives (TA2–4) and on the evaluation of their effect on the enzymatic activity of human PDE2A. The most potent PDE2A inhibitors were 18F-radiolabelled ([18F]TA3 and [18F]TA4) and investigated regarding their potential as PET radioligands for imaging of PDE2A in mouse brain. In vitro autoradiography on rat brain displayed region-specific distribution of [18F]TA3 and [18F]TA4, which is consistent with the expression pattern of PDE2A protein. Metabolism studies of both [18F]TA3 and [18F]TA4 in mice showed a significant accumulation of two major radiometabolites of each radioligand in brain as investigated by micellar radio-chromatography. Small-animal PET/MR studies in mice using [18F]TA3 revealed a constantly increasing uptake of activity in the non-target region cerebellum, which may be caused by the accumulation of brain penetrating radiometabolites. Hence, [18F]TA3 and [18F]TA4 are exclusively suitable for in vitro investigation of PDE2A. Nevertheless, further structural modification of these promising radioligands might result in metabolically stable derivatives.

  磷酸二酯酶2A（PDE2A）在特定的神经疾病受影响的脑区和某些肿瘤中高度特异性表达。开发一种特定的PDE2A放射配体将使得通过正电子发射断层扫描（PET）对PDE2A蛋白进行分子成像成为可能。在此，我们报告了三种新型氟烷基化三嗪衍生物（TA2–4）的合成及其对人类PDE2A酶活性的影响评估。最有效的PDE2A抑制剂为18F标记的（[18F]TA3和[18F]TA4），并对其作为PET放射配体在小鼠脑中成像PDE2A的潜力进行了研究。对大鼠脑进行的体外自放射影像显示，[18F]TA3和[18F]TA4具有区域特异性分布，这与PDE2A蛋白的表达模式一致。对小鼠中[18F]TA3和[18F]TA4的代谢研究显示，每种放射配体在脑中均显著积累了两种主要放射代谢物，且通过胶束放射色谱法进行了探讨。使用[18F]TA3的鼠类PET/MR研究显示，在非靶向区域小脑中活性不断增加的摄取可能是由能穿透脑部的放射代谢物的积累引起的。因此，[18F]TA3和[18F]TA4特别适合于PDE2A的体外研究。然而，进一步对这些有前景的放射配体进行结构改造可能会导致代谢稳定的衍生物。
• Investigation of an 18F-labelled Imidazopyridotriazine for Molecular Imaging of Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase 2A
  作者：Susann Schröder、Barbara Wenzel、Winnie Deuther-Conrad、Rodrigo Teodoro、Mathias Kranz、Matthias Scheunemann、Ute Egerland、Norbert Höfgen、Detlef Briel、Jörg Steinbach、Peter Brust

  DOI：10.3390/molecules23030556

  日期：——

  Specific radioligands for in vivo visualization and quantification of cyclic nucleotide phosphodiesterase 2A (PDE2A) by positron emission tomography (PET) are increasingly gaining interest in brain research. Herein we describe the synthesis, the 18F-labelling as well as the biological evaluation of our latest PDE2A (radio-)ligand 9-(5-Butoxy-2-fluorophenyl)-2-(2-([18F])fluoroethoxy)-7-methylimidazo[5

  通过正电子发射断层扫描（PET）在体内可视化和定量环核苷酸磷酸二酯酶2A（PDE2A）的特定放射性配体越来越引起大脑研究的兴趣。在这里，我们描述了我们最新的PDE2A（放射性）配体9-（5-丁氧基-2-氟苯基）-2-（2-（[[18F]）氟乙氧基）-的合成，18F标记以及生物学评估。 7-甲基咪唑并[5,1-c]吡啶并[2,3-e] [1,2,4]三嗪（（[18F]）TA5）。到目前为止，它是我们基于咪唑并吡啶并三嗪的系列化合物中最有效的PDE2A配体（IC50 hPDE2A = 3.0 nM； IC50 hPDE10A> 1000 nM）。从相应的甲苯磺酸酯前体开始，以一步步骤进行放射性标记。大鼠和猪脑片的体外放射自显影显示了放射性配体的均质和非特异性结合。通过反相HPLC（RP-HPLC）和胶束液相色谱（MLC）对从小鼠获得的血浆和脑样品进行的体内稳定性研究，发现了一种主要的放射性代谢产物。因此，我们得出结论，[18F]