(+)-(8bR,9aS)-1,2,9,9a-2-<<5-<(1H-indol-2ylcarbonyl)amino>-1H-indol-2-yl>carbonyl>tetrahydrocyclopropabenzindol-4-one <(+)-CBI-bis-indole> | 135306-52-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (+)-(8bR,9aS)-1,2,9,9a-2-<<5-<(1H-indol-2ylcarbonyl)amino>-1H-indol-2-yl>carbonyl>tetrahydrocyclopropabenzindol-4-one <(+)-CBI-bis-indole>
• 英文别名: 2-<<5-<(1H-indol-2-ylcarbonyl)amino>-1H-indol-2-yl>carbonyl>-(+)-(8bR,9aS)-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropabenzindol-4-one；(+)-CBI-indole₂；2-({5-[(1H-indol-2-ylcarbonyl)amino]-1H-indol-2-yl}carbonyl)-(+)-(8bR,9aS)-1,2,9,9a-tetrahydrocyclopropa[c]benz[e]indol-4-one；N-[2-[(1R,13S)-8-oxo-11-azatetracyclo[8.4.0.01,13.02,7]tetradeca-2,4,6,9-tetraene-11-carbonyl]-1H-indol-5-yl]-1H-indole-2-carboxamide
• CAS: 135306-52-4
• 化学式: C₃₁H₂₂N₄O₃
• 分子量: 498.541
• InChiKey: ZCFROPHJNRPKBN-FZYZMVIOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  98.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (-)-(2S)-3-acetyl-2-hydroxy-5-<<(tert-butyloxy)carbonyl>oxy>-1,2,3,4-tetrahydrobenzoquinoline 在 sodium hydride 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 13.5h， 生成 (+)-(8bR,9aS)-1,2,9,9a-2-<<5-<(1H-indol-2ylcarbonyl)amino>-1H-indol-2-yl>carbonyl>tetrahydrocyclopropabenzindol-4-one <(+)-CBI-bis-indole>
  参考文献：
  名称：

  CBI-PDE-I-二聚体的合成和生化评估，CBI-PDE-I-二聚体是（+）-CC-1065的苯甲酰化类似物，在小鼠中也产生延迟的毒性。

  摘要：

  开发了一种实用的CBI（2）合成方法，并将其应用于CC-1065的苯甲酰化类似物的合成，包括CBI-PDE-I-二聚体（13）和CBI-双吲哚[（+）-A'BC]。显示CBI-PDE-I-二聚体具有与（+）-CC-1065类似的DNA序列选择性和对DNA的结构作用。特别重要的是观察到的与（+）-CC-1065的未烷基化亚基的吡咯烷环相关的双链缠绕效应，并可能与其延迟的毒性作用有关。还比较了CBI-PDE-I-二聚体与（+）-CC-1065在解旋酶II抑制双链解开和T4连接酶进行切口密封方面的效果，发现在数量上相似。CBI化合物的体外和体内效力与相应的CPI衍生物非常接近。最后，

  DOI：

  10.1021/jm00066a004

文献信息

• A Unique Class of Duocarmycin and CC-1065 Analogues Subject to Reductive Activation
  作者：Wei Jin、John D. Trzupek、Thomas J. Rayl、Melinda A. Broward、George A. Vielhauer、Scott J. Weir、Inkyu Hwang、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja075398e

  日期：2007.12.1

  activating such derivatives (tunable N-O bond cleavage) and increasing their sensitivity to the prodrug treatment. Preliminary studies indicate the prodrugs effectively release the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable and unreactive to in vitro DNA alkylation conditions (<0.1-0.01% free drug release)

  据报道，CBI-TMI 和 CBI-indole2 的 N-酰基 O-氨基苯酚衍生物是 Duocarmycin 和 CC-1065 类抗肿瘤剂的一类新的还原活化前药的原型成员。期望低氧肿瘤环境具有更高的还原能力，携带内在更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够激活此类衍生物（可调节的 NO 键裂解）并增加它们对前药治疗的敏感性。初步研究表明，前药在功能细胞试验中有效释放游离药物，细胞毒活性接近或匹配游离药物的活性，但仍保持基本稳定，对体外 DNA 烷基化条件无反应（<0.1-0.01% 游离药物释放）和pH 7.0 磷酸盐缓冲液，并在人血浆中表现出稳定的半衰期 (t1/2 = 3 h)。体内代表性 O-（酰氨基）前药的表征表明它们接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2）的功效，表明游离药物不仅能从无活性的前药中有效释放，而且它们提供了与体内受控或靶向释放相关的额外优势。
• Synthesis of CBI-PDE-I-dimer, the benzannelated analog of CC-1065
  作者：Paul A. Aristoff、Paul D. Johnson

  DOI：10.1021/jo00049a035

  日期：1992.11

  A practical synthesis of CBI (2), utilizing inexpensive starting materials, was developed and applied to the synthesis of benzannelated analogs of CC-1065, in particular CBI-PDE-I-dimer (13) and CBI-bis-indole (17). While a Sharpless asymmetric dihydroxylation reaction proved effective at providing optically active intermediates, a more classical resolution procedure was used to prepare materials of higher optical purity. A novel cyclization employing a six-membered-ring intermediate (12) was employed to construct the cyclopropyl ring in CBI. Like CC-1065, CBI-PDE-I-dimer appears to cause delayed toxicity in mice.