8-氯-1-(2,4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1,4,5,6-四氢苯并[6,7]环庚并[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺 | 494844-07-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 8-氯-1-(2,4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1,4,5,6-四氢苯并[6,7]环庚并[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺
• 英文名称: 8-chloro-1-(2,4-dichloro-phenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2-diaza-benzo[e]azulene-3-carboxylic acid piperidin-1-ylamide
• 英文别名: NES 0327；N-piperidin-1-yl-8-chloro-1-(2',4'-dichlorophenyl)-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [6,7]cyclohepta [1,2-c]pyrazole-3-carboxamide；NESS 0327；NESS0327；Benzo(6,7)cyclohepta(1,2-C)pyrazole-3-carboxamide, 8-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-N-1-piperidinyl-；12-chloro-3-(2,4-dichlorophenyl)-N-piperidin-1-yl-3,4-diazatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),2(6),4,11,13-pentaene-5-carboxamide
• CAS: 494844-07-4
• 化学式: C₂₄H₂₃Cl₃N₄O
• 分子量: 489.832
• InChiKey: NCXBPZJQQSNIRA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 溶解度：
  乙醇中≤0.25mg/ml；DMSO中≤0.25mg/ml；二甲基甲酰胺中≤0.5mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  50.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

简介

NESS 0327 是一种非常有效的 CB 受体拮抗剂。其中央神经系统中的大麻素 CB1 受体分布密度最高，而在一些外周组织中则程度较低；CB2 受体主要存在于外周组织中。这两种受体都能负调节腺苷酸环化酶并控制花生四烯酸的释放。

体外研究

早期的研究表明，NESS 0327 对 CB1 受体 GPCR/G 蛋白大麻素受体的选择性高于 SR 141716A。具体表现为它对 CB1 受体的亲和力更高，并且对 CB2 受体也具有较高的亲和力。亲和力比值显示，NESS 0327 对 CB1 受体的选择性超过 60,000 倍。单独使用时，NESS 0327 在大鼠小脑膜中未表现出浓度依赖性的刺激鸟苷 5′-O-(3-[35S] 硫代) -三磷酸结合作用；相反，它能拮抗 WIN 55,212-2 刺激下的鸟苷 5′-O-(3-[35 S]硫代) – 三磷酸结合。在功能测定中，NESS 0327 能够拮抗 WIN 55,212-2 对小鼠输精管电诱发收缩的抑制作用。

体内研究

体内研究表明，NESS 0327 可以拮抗 WIN 55,212-2 在尾甩和热板试验中产生的抗感受伤害作用。这表明，NESS 0327 是一种新型的大麻素拮抗剂，并且对大麻素 CB1 受体具有高选择性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1-氨基哌啶 在 盐酸 、 硝酸 、 铁粉 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 8-氯-1-(2,4-二氯苯基)-N-(1-哌啶基)-1,4,5,6-四氢苯并[6,7]环庚并[1,2-c]吡唑-3-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  刚性大麻素CB1受体拮抗剂的设计，合成和生物学活性。

  摘要：

  描述了有效的吡唑基三环CB1受体拮抗剂的设计，合成和生物学活性（2）。关键的合成步骤涉及锂化的α，γ-酮酸酯加合物（4）的闭环。该系列中的最佳硝基衍生物（28）在体外表现出高的CB1受体亲和力（pKi = 7.2）和非常强的拮抗活性（pA2 = 8.8）。吡唑闭环的区域选择性显示出强烈地取决于所施加的芳基肼的芳族取代模式。

  DOI：

  10.1248/cpb.50.1109

文献信息

• PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：LAZZARI Paolo

  公开号：US20100216785A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  Microemulsions of pharmaceutical compositions comprising, the following components (% by weight), the sum of the components being 100%: S) from 0.01 to 95% of one or more compounds selected from surfactants, polymers, forming organized structures as: aggregates, micelles, liquid crystals, vesicles, in the liquid in which they are solubilized, O) from 0.01 to 95% of one or more oils selected from esters of C 4 -C 32 acids or C 4 -C 32 acids, PA) from 0.001 to 90% of compounds having affinity for the CB1 and/or CB2 cannabinoidergic receptors of formula A′: AD) from 0 to 60% by weight of one or more compounds selected from modifiers of the water and/or oil polarity, modifiers of the film curvature of component S), co-surfactants, water or a saline aqueous solution the difference to 100%, wherein the ratio by weight S)/PA) is lower than that of microemulsions wherein component O) is absent.

  药物组成的微乳液包含以下组分（按重量百分比计算），各组分总和为100％：S）从0.01到95％的一种或多种化合物，选自表面活性剂、聚合物，形成有序结构，如：聚集体、胶束、液晶、囊泡，在它们被溶解的液体中，O）从0.01到95％的一种或多种油，选自C4-C32酸酯或C4-C32酸，PA）从0.001到90％的化合物，具有亲和力为公式A'的CB1和/或CB2大麻素受体，AD）从0到60％的一种或多种化合物，按重量计算，选自调节剂，水和/或油极性的调节剂，组分S）的膜曲率调节剂，共表面活性剂，水或盐水溶液之差为100％，其中按重量比S）/PA）低于不含组分O）的微乳液的比例。
• A critical review of both the synthesis approach and the receptor profile of the 8-chloro-1-(2′,4′-dichlorophenyl)-N-piperidin-1-yl-1,4,5,6-tetrahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrazole-3-carboxamide and analogue derivatives
  作者：Paolo Lazzari、Rita Distinto、Ilaria Manca、Gemma Baillie、Gabriele Murineddu、Marilena Pira、Matteo Falzoi、Monica Sani、Paula Morales、Ruth Ross、Matteo Zanda、Nadine Jagerovic、Gérard Aimè Pinna

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.05.011

  日期：2016.10

  than of fentomolar range. The new determined receptor profile of 9a was also ascertained for analogue derivatives 9b-i, as well as for 12. Moreover, the structural features of the synthesized compounds necessary for CB1R were investigated. Amongst the novel series, effects on CB1R intrinsic activity was highlighted due to the substituents at the position 3 of the pyrazole ring of the 1,4,5,6-tetrahydrobenzo[6

  8-氯-1-（2'，4'-二氯苯基）-N-哌啶-1-基-1,4,5,6-四氢苯并[6,7]环庚[1,2 - c ]吡唑-3-几年前，我们小组的一部分发现了羧酰胺9a作为有效和选择性的CB 1拮抗剂。特别地，据报道具有朝向CB具有亲和性1大麻素受体（CB 1个R），表示为ķ我， 0.00035纳米。然而，其他实验室报告的同一化合物的数据却大相径庭。明确定义9a的受体谱，我们已经严格审查了其综合方法和绑定数据。在这里，我们报告说，与我们先前报告的数据相比，9a显示的CB 1 R的K i值为纳摩尔级，而不是芬摩尔范围。还确定了类似衍生物9b-i和12的新确定的9a受体谱。此外，研究了CB 1 R必需的合成化合物的结构特征。在小说系列中，对CB 1的影响由于1,4,5,6-四氢苯并[6,7]环庚[1,2- c ]吡唑支架的吡唑环位置3处的取代基，R的内在活性得到了强调。 尽管在这项工作中对9a的大
• PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
  申请人：LAZZARI Paolo

  公开号：US20100215759A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  Condensed tricyclic pyrazole compounds having affinity for the CB1 and/or CB2 cannabinoidergic receptors, with activity both on the peripheral and central nervous system, of formula (I): wherein: A represents a group selected from —(CH 2 ) t —, —(CH 2 ) r —O—(CH 2 ) s — and —(CH 2 ) r —S(O) p —(CH 2 ) s — B is an heteroaryl, R is a group selected from heteroaryl, heteroarylalkyl, aryl, arylalkyl, arylalkenyl or bivalent aliphatic chain, R′ is a group selected from the following: R′ 1 : a substituent bearing a keto group of formula —C(O)— (Z′) v —Z″ R′ 2 : a substituent having an hydroxylic function of formula —CH(OH)—(Z′) v -Z″, R′ 3 : an amide substituent of formula —C(O)—NH—(Z′) v -T′.

  具有对CB1和/或CB2大麻素受体亲和力的紧凑三环吡唑化合物，在外周和中枢神经系统上均具有活性，其化学式为(I)：其中：A代表从—(CH2)t—、—(CH2)r—O—(CH2)s—和—(CH2)r—S(O)p—(CH2)s—中选择的基团，B是杂环烷基，R是从杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烯基或二价脂肪链中选择的基团，R′是从以下选择的基团：R′1：具有化学式—C(O)—(Z′)v—Z″的酮基团，R′2：具有化学式—CH(OH)—(Z′)v-Z″的羟基功能的取代基，R′3：具有化学式—C(O)—NH—(Z′)v-T′的酰胺取代基。
• Synthesis and Characterization of NESS 0327: A Novel Putative Antagonist of the CB₁Cannabinoid Receptor
  作者：Stefania Ruiu、Gèrard A. Pinna、Giorgio Marchese、Jean-Mario Mussinu、Pierluigi Saba、Simone Tambaro、Paola Casti、Romina Vargiu、Luca Pani

  DOI：10.1124/jpet.103.049924

  日期：2003.7

  The compound N -piperidinyl-\[8-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)-1,4,5,6-tetrahydrobenzo [6,7]cyclohepta[1,2- c ]pyrazole-3-carboxamide\] (NESS 0327) was synthesized and evaluated for binding affinity toward cannabinoid CB1 and CB2 receptor. NESS 0327 exhibited a stronger selectivity for CB1 receptor compared with N -piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1 H -pyrazole-3-carboxamide (SR 141716A), showing a much higher affinity for CB1 receptor ( K i = 350 ± 5 fM and 1.8 ± 0.075 nM, respectively) and a higher affinity for the CB2 receptor ( K i = 21 ± 0.5 nM and 514 ± 30 nM, respectively). Affinity ratios demonstrated that NESS 0327 was more than 60,000-fold selective for the CB1 receptor, whereas SR 141716A only 285-fold. NESS 0327 alone did not produce concentration-dependent stimulation of guanosine 5′- O -(3-[35S]thio)-triphosphate ([35S]GTPγS) binding in rat cerebella membranes. Conversely, NESS 0327 antagonized \[ R (+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3-[(morpholinyl)methyl]pyrolol [1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-yl]-(1-naphthalenyl)methanone mesylate\] (WIN 55,212-2)-stimulated [35S]GTPγS binding. In functional assay, NESS 0327 antagonized the inhibitory effects of WIN 55,212-2 on electrically evoked contractions in mouse isolated vas deferens preparations with p A 2 value of 12.46 ± 0.23. In vivo studies indicated that NESS 0327 antagonized the antinociceptive effect produced by WIN 55,212-2 (2 mg/kg s.c.) in both tail-flick (ID50 = 0.042 ± 0.01 mg/kg i.p.) and hot-plate test (ID50 = 0.018 ± 0.006 mg/kg i.p.). These results indicated that NESS 0327 is a novel cannabinoid antagonist with high selectivity for the cannabinoid CB1 receptor.

  化合物 N -哌啶基-\[8-氯-1-(2,4-二氯苯)-1,4,5,6-四氢苯并[6,7]环庚[1,2-c]吡唑-3-羧酰胺\] (NESS 0327) 被合成并评估其与大麻素 CB1 和 CB2 受体的结合亲和力。NESS 0327 对 CB1 受体表现出比 N -哌啶基-5-(4-氯苯)-1-(2,4-二氯苯)-4-甲基-1H-吡唑-3-羧酰胺 (SR 141716A) 更强的选择性，显示出对 CB1 受体的亲和力显著更高 (K i = 350 ± 5 fM 和 1.8 ± 0.075 nM，分别) 并且对 CB2 受体的亲和力也更高 (K i = 21 ± 0.5 nM 和 514 ± 30 nM，分别)。亲和力比率表明 NESS 0327 对 CB1 受体的选择性超过 60,000 倍，而 SR 141716A 仅为 285 倍。NESS 0327 单独并未导致大鼠小脑膜的鸟苷酸 5′-O-(3-[35S]硫)-三磷酸 ([35S]GTPγS) 结合的浓度依赖性刺激。相反，NESS 0327 拮抗了\[ R (+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-[(吗啉基)甲基]吡咯[1,2,3-de]-1,4-苯并噁唑]-（1-萘基）]甲酰甲基磺酸酯\] (WIN 55,212-2) 刺激的 [35S]GTPγS 结合。在功能性实验中，NESS 0327 拮抗了 WIN 55,212-2 在小鼠孤立输精管准备中电刺激收缩的抑制效果，其 p A 2 值为 12.46 ± 0.23。体内研究表明 NESS 0327 拮抗了 WIN 55,212-2 (2 mg/kg s.c.) 产生的镇痛效果，在尾部抽搐 (ID50 = 0.042 ± 0.01 mg/kg i.p.) 和热板测试 (ID50 = 0.018 ± 0.006 mg/kg i.p.) 中均显示出效果。这些结果表明 NESS 0327 是一种对大麻素 CB1 受体具有高选择性的新型大麻素拮抗剂。
• [EN] COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ACUTE BRAIN INJURY<br/>[FR] COMPOSÉS POUR LE TRAITEMENT D'UNE LÉSION CÉRÉBRALE AIGUË
  申请人：UNIV COPENHAGEN

  公开号：WO2019149329A1

  公开（公告）日：2019-08-08

  The invention relates to a compound according to formula I wherein when R5 is H, and R1 and R2 form a ring system, then said compound is selected from the following compounds of formula II or formula IV or when R2 is H, and R1 and R5 form a ring system, then said compound has formula III

  该发明涉及一种化合物，其符合以下公式I，其中当R5为H时，并且R1和R2形成一个环系统时，所述化合物选自以下公式II或公式IV的化合物，或者当R2为H时，并且R1和R5形成一个环系统时，所述化合物具有公式III。