N-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺 | 1426802-50-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
• 英文名称: GSK805
• 英文别名: ROR gamma-t-IN-1；N-[3,5-dichloro-4-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]phenyl]-2-(4-ethylsulfonylphenyl)acetamide
• CAS: 1426802-50-7
• 化学式: C₂₃H₁₈Cl₂F₃NO₄S
• 分子量: 532.367
• InChiKey: CEICQMBWAQAIQX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.434±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:3.0(最大浓度 mg/mL);5.64(最大浓度 mM)DMSO:68.33(最大浓度 mg/mL);128.36(最大浓度 mM)DMSO:PBS ( pH 7.2) (1:2):0.3(最大浓度 mg/mL);0.56(最大浓度 mM)乙醇:50.0(最大浓度 mg/mL);93.92(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  80.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GSK805 是一种有效、生物可利用且具有 CNS 穿透性的 RORγt 抑制剂。

靶点

• IC50: 8.4 (RORγt)

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺 在 硼烷四氢呋喃络合物 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以50.1%的产率得到2,6-dichloro-N-(4-(ethylsulfonyl)phenethyl)-2’-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-amine
  参考文献：
  名称：

  发现含羧基的联芳基脲作为有效的RORγt反向激动剂。

  摘要：

  GSK805（1）是一种强效RORγt反向激动剂，但缺点1是它的低溶解度，从而导致在高剂量有限的吸收。我们已经探索了1的酰胺连接基，联芳基和芳基磺酰基部分的详细结构-活性关系，试图在保持RORγt活性的同时提高溶解度。结果，发现了一系列新颖的含羧基联芳基脲衍生物，作为具有改进的类药物性质的有效RORγt反向激动剂。化合物3i显示了强大的RORγt抑制活性和亚型选择性，在RORγFRET分析中的IC 50为63.8 nM，在基于细胞的RORγ-GAL4启动子报告子分析中为85 nM。合理的3i抑制活性在小鼠Th17细胞分化试验中也获得了抑制（在0.3μM时抑制76％）。此外，与1相比，3i在pH 7.4时具有大大改善的水溶解度，表现出体面的小鼠PK曲线，并在咪喹莫特诱导的牛皮癣小鼠模型中表现出一定的体内功效。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112536
• 作为产物：
  描述：

  2-bromo-1,3-dichloro-5-nitrobenzene 在 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 三甲基磷四氟硼酸酯 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 N-(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
  参考文献：
  名称：

  发现含羧基的联芳基脲作为有效的RORγt反向激动剂。

  摘要：

  GSK805（1）是一种强效RORγt反向激动剂，但缺点1是它的低溶解度，从而导致在高剂量有限的吸收。我们已经探索了1的酰胺连接基，联芳基和芳基磺酰基部分的详细结构-活性关系，试图在保持RORγt活性的同时提高溶解度。结果，发现了一系列新颖的含羧基联芳基脲衍生物，作为具有改进的类药物性质的有效RORγt反向激动剂。化合物3i显示了强大的RORγt抑制活性和亚型选择性，在RORγFRET分析中的IC 50为63.8 nM，在基于细胞的RORγ-GAL4启动子报告子分析中为85 nM。合理的3i抑制活性在小鼠Th17细胞分化试验中也获得了抑制（在0.3μM时抑制76％）。此外，与1相比，3i在pH 7.4时具有大大改善的水溶解度，表现出体面的小鼠PK曲线，并在咪喹莫特诱导的牛皮癣小鼠模型中表现出一定的体内功效。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2020.112536

文献信息

• [EN] NOVEL COMPOUNDS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2013029338A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Disclosed are novel retinoid-related orphan receptor gamma (RORy) modulators and their use in the treatment of diseases mediated by RORy.

  揭示了一种新型的视黄醇相关孤儿受体γ（RORγ）调节剂，以及它们在治疗由RORγ介导的疾病中的用途。
• Methods for treating cancer with RORγ inhibitors
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA

  公开号：US10959984B2

  公开（公告）日：2021-03-30

  The present invention provides compositions, methods, and kits comprising one or more RORγ inhibitors, alone or in combination with one or more anticancer drugs, such as an anti-androgen drug, that are useful for treating cancer, e.g., prostate cancer, such as castration-resistant prostate cancer (CRPC), and numerous other types of cancer including lung cancer, breast cancer, liver cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, bladder cancer, colon cancer, lymphoma, and glioma.

  本发明提供了包含一种或多种RORγ抑制剂的组合物、方法和试剂盒，单独或与一种或多种抗癌药物（如抗雄激素药物）联合使用，可用于治疗癌症，如前列腺癌，如阉割耐药前列腺癌（CRPC），以及许多其他类型的癌症，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结肠癌、淋巴瘤和胶质瘤。
• [EN] BIARYL COMPOUND CAPABLE OF SERVING AS RORγ REGULATOR<br/>[FR] COMPOSÉ BIARYLE CAPABLE DE SERVIR DE RÉGULATEUR DE RORγ<br/>[ZH] 可用作RORγ调节剂的联芳基类化合物
  申请人：SHANGHAI LITEDD CO LTD

  公开号：WO2021228215A1

  公开（公告）日：2021-11-18

  本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素变体、药学上可接受的盐或溶剂合物、包含其的药物组合物、使用其治疗或预防与RORγt有关的疾病的方法，以及其在制备用于治疗或预防RORγt有关的疾病的药物中的用途。
• Discovery of Biaryl Amides as Potent, Orally Bioavailable, and CNS Penetrant RORγt Inhibitors
  作者：Yonghui Wang、Wei Cai、Yaobang Cheng、Ting Yang、Qian Liu、Guifeng Zhang、Qinghua Meng、Fangbin Han、Yafei Huang、Ling Zhou、Zhijun Xiang、Yong-Gang Zhao、Yan Xu、Ziqiang Cheng、Sijie Lu、Qianqian Wu、Jia-Ning Xiang、John D. Elliott、Stewart Leung、Feng Ren、Xichen Lin

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.5b00122

  日期：2015.7.9

  A novel series of biaryl amides was identified as ROR gamma t inhibitors through core replacement of a starting hit 1. Structure activity relationship exploration on the biaryl moiety led to discovery of potent ROR gamma t inhibitors with good oral bioavailability and CNS penetration. Compounds 9a and 9g demonstrated excellent in vivo efficacy in EAE mice dose dependently with once daily oral administration.
• METHODS FOR TREATING CANCER WITH RORGAMMA INHIBITORS
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA

  公开号：US20180085348A1

  公开（公告）日：2018-03-29

  The present invention provides compositions, methods, and kits comprising one or more RORγ inhibitors, alone or in combination with one or more anticancer drugs, such as an anti-androgen drug, that are useful for treating cancer, e.g., prostate cancer, such as castration-resistant prostate cancer (CRPC), and numerous other types of cancer including lung cancer, breast cancer, liver cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, bladder cancer, colon cancer, lymphoma, and glioma.