2-[[5-氯-2-[[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺 | 1224887-10-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 2-[[5-氯-2-[[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺
• 英文名称: GSK2256098
• 英文别名: 2-[(5-chloro-2-[[3-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino]-4-pyridinyl)amino]-N-methoxybenzamide；2-[[5-chloro-2-[(5-methyl-2-propan-2-ylpyrazol-3-yl)amino]pyridin-4-yl]amino]-N-methoxybenzamide
• CAS: 1224887-10-8
• 化学式: C₂₀H₂₃ClN₆O₂
• 分子量: 414.895
• InChiKey: BVAHPPKGOOJSPU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.32±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:47.33(最大浓度 mg/mL);114.08(最大浓度 mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);72.31(最大浓度 mM)乙醇:56.0(最大浓度 mg/mL);134.98(最大浓度 mM)乙醇:PBS (pH 7.2) (1:4):0.2(最大浓度 mg/mL);0.48(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GSK2256098 是一种有效的、选择性的、可逆的、ATP竞争性 FAK激酶抑制剂，其 apparent Ki 为 0.4 nM。GSK2256098 可以抑制癌细胞生长并诱导凋亡。

靶点

Target	Value
FAK	0.4 nM (Ki)

体外研究

GSK2256098通过结合FAK的磷酸化位点tyrosine (Y) 397，抑制FAK活性。在癌细胞系OVCAR8 (ovary)、U87MG (brain) 和 A549 (lung) 中，与GSK2256098孵育30分钟后，其对FAK的抑制作用或Y397磷酸化的IC50分别为15 nM、8.5 nM和12 nM。在处理后30分钟内，GSK2256098开始在细胞内抑制FAK活性，并能在移植瘤小鼠中持续12小时。GSK2256098对FAK活性的抑制作用可引起Akt和ERK活性降低。由于PI3K/Akt和ERK信号有助于细胞生存，因此GSK2256098在某些特定的PDAC细胞中减弱了异常的生存信号通路，具有药用价值。此外，它可通过caspase-9/PARP相关的通路促进L3.6P1的凋亡，以FAK特异方式减弱PDAC细胞的异常生长和迁移能力。GSK2256098还能抑制GBM细胞系的生长、迁移、侵袭并诱导其凋亡。

体内研究

在小鼠和大鼠中的药代动力学检测表明，GSK2256098 进入中枢神经系统的能力较差，不能有效通过血脑屏障。然而，在恶性胶质瘤患者的肿瘤中，它能够达到一定浓度，并加快与临床前试验相关的活性作用。GSK2256098 具有较好的安全性，在最大耐受浓度或低于此浓度的情况下，能有效作用于靶点，并在间皮瘤、尤其是具有merlin loss的患者中表现出临床活性。在Ishikawa orthoptopic 小鼠模型中，处理组比接种了Hec1A细胞的小鼠组肿瘤重量减少且转移减少。处理组肿瘤中的微血管（CD31）密度较低、细胞增殖较少（Ki67）、凋亡率较高（TUNEL）。GSK2256098 可能对具有PTEN突变的子宫癌患者有效，因为PTEN是潜在的预测生物标志物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[[5-氯-2-[[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以96%的产率得到2-[(5-chloro-2-{[3-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-pyrazol-5-yl]amino}-4-pyridinyl)amino]-N(methyloxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  PYRAZOLYLAMINOPYRIDINES AS INHIBITORS OF FAK

  摘要：

  本发明涉及式(I)的化合物：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R11、R12、R13、Q、Z和p如本文所述。本发明的化合物可用于治疗癌症。

  公开号：

  US20100113475A1
• 作为产物：
  描述：

  2-[(2,5-dichloro-4-pyridinyl)amino]benzonitrile 在 水 、 palladium diacetate 、 1-羟基苯并三唑 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 2-[[5-氯-2-[[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基]-4-吡啶基]氨基]-N-甲氧基苯甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] METHOD OF ADMINISTRATION AND TREATMENT
  [FR] PROCÉDÉ D'ADMINISTRATION ET DE TRAITEMENT

  摘要：

  这项发明涉及一种治疗需要治疗的人类癌症的方法，包括确定来自所述人类的样本中是否存在可检测量的神经纤维瘤蛋白-2（NF2）基因的基因产物，如果没有检测到基因产物或没有检测到第一种同种型的基因产物，则向所述人类给予有效量的局部粘附激酶（FAK）抑制剂或其药用可接受盐。这项发明还涉及一种治疗需要治疗的人类癌症的方法，包括确定来自所述人类的样本中是否存在可检测量的NF2基因的功能性第一种同种型蛋白或其功能性片段，如果没有检测到基因产物或没有检测到第一种同种型基因产物，则向所述人类给予有效量的局部粘附激酶（FAK）抑制剂或其药用可接受盐。

  公开号：

  WO2013003575A1

文献信息

• PYRAZOLYLAMINOPYRIDINES AS INHIBITORS OF FAK
  申请人：ADAMS Jerry Leroy

  公开号：US20100113475A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  The present invention relates to a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 11 , R 12 , R 13 , Q, Z, and p are as described herein. Compounds of the present invention are useful for the treatment of cancers.

  本发明涉及式(I)的化合物：或其药用可接受的盐，其中R1、R2、R3、R11、R12、R13、Q、Z和p如本文所述。本发明的化合物可用于治疗癌症。
• FAK inhibitor and drug combination thereof
  申请人：HINOVA PHARMACEUTICALS INC.

  公开号：US20220125788A1

  公开（公告）日：2022-04-28

  A deuterated compound as represented by formula (I) or an optical isomer, a tautomer, a pharmaceutically acceptable salt, a prodrug, a hydrate, or a solvate thereof are presented. Compared with a compound before deuteration, the deuterated compound shows better pharmacokinetics, higher maximum plasma drug concentration, higher exposure, and longer half-life, and has more excellent metabolic performance. The deuterated compound can effectively inhibit FAK activity, and has good application prospect in preparation of FAK inhibitors and/or drugs for treating cancer. In addition, the use of the deuterated compound in combination with an anti-cancer drug (such as a PD-1 inhibitor) can achieve a synergistic effect, thereby significantly improving the tumor suppression effect, and providing a better choice for clinical cancer treatment.

  本发明提供了由公式(I)所表示的氘代化合物或其光学异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化物。与氘代化合物之前的化合物相比，氘代化合物表现出更好的药代动力学、更高的最大血浆药物浓度、更高的曝光度和更长的半衰期，并具有更出色的代谢性能。氘代化合物可以有效地抑制FAK活性，在制备FAK抑制剂和/或用于治疗癌症的药物方面具有良好的应用前景。此外，将氘代化合物与抗癌药物（如PD-1抑制剂）联合使用可以实现协同作用，从而显著提高肿瘤抑制效果，为临床癌症治疗提供更好的选择。
• METHOD OF ADMINISTRATION AND TREATMENT
  申请人：Auger Kurt R.

  公开号：US20140128434A1

  公开（公告）日：2014-05-08

  This invention relates to a method of treating cancer in a human in need thereof by determining the presence or absence of a detectable amount of a gene product of the Neurofibromin-2 (NF2) gene in a sample from the human, and administering to the human an effective amount of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if no gene product or no isoform 1 gene product is detected. This invention also relates to a method of treating cancer in a human in need thereof, comprising determining the presence or absence of a detectable amount of a functional isoform 1 protein of the NF2 gene, or a functional fragment thereof, in a sample from the human, and administering to the human an effective amount of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if no gene product or no isoform 1 gene product is detected.

  本发明涉及一种治疗人类癌症的方法，该方法通过确定来自人体样本中神经纤维瘤素-2（NF2）基因的基因产物的可检测量的存在或不存在，并在未检测到基因产物或未检测到1号同工型基因产物的情况下向人体施用有效量的聚焦粘着激酶（FAK）抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明还涉及一种治疗人类癌症的方法，该方法包括确定来自人体样本中NF2基因的功能性1号同工型蛋白或其功能性片段的可检测量的存在或不存在，并在未检测到基因产物或未检测到1号同工型基因产物的情况下向人体施用有效量的聚焦粘着激酶（FAK）抑制剂或其药学上可接受的盐。
• Pyrazolylaminopyridines as inhibitors of FAK
  申请人：GlaxoSmithKline LLC

  公开号：US09012479B2

  公开（公告）日：2015-04-21

  The present invention relates to a compound of formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R11, R12, R13, Q, Z, and p are as described herein. Compounds of the present invention are useful for the treatment of cancers.

  本发明涉及式（I）的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R11、R12、R13、Q、Z和p如本文所述。本发明的化合物对于治疗癌症有用。
• Method of administration and treatment
  申请人：Auger Kurt R.

  公开号：US09192604B2

  公开（公告）日：2015-11-24

  This invention relates to a method of treating cancer in a human in need thereof by determining the presence or absence of a detectable amount of a gene product of the Neurofibromin-2 (NF2) gene in a sample from the human, and administering to the human an effective amount of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if no gene product or no isoform 1 gene product is detected. This invention also relates to a method of treating cancer in a human in need thereof, comprising determining the presence or absence of a detectable amount of a functional isoform 1 protein of the NF2 gene, or a functional fragment thereof, in a sample from the human, and administering to the human an effective amount of a focal adhesion kinase (FAK) inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, if no gene product or no isoform 1 gene product is detected.

  本发明涉及一种治疗人类癌症的方法，该方法通过确定来自人体样本中神经纤维瘤素-2（NF2）基因的基因产物的可检测量的存在或缺失，并在未检测到基因产物或未检测到1号亚型基因产物的情况下向人体施用有效量的聚焦粘附激酶（FAK）抑制剂或其药学上可接受的盐。本发明还涉及一种治疗人类癌症的方法，该方法包括确定来自人体样本中NF2基因的1号亚型蛋白质或其功能片段的可检测量的存在或缺失，并在未检测到基因产物或未检测到1号亚型基因产物的情况下向人体施用有效量的聚焦粘附激酶（FAK）抑制剂或其药学上可接受的盐。