4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺 | 180200-68-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
• 中文别名: 4-(4-环己基-2-甲基-1,3-噁唑-5-基)-2-氟-苯磺酰胺；替马卡西
• 英文名称: tilmacoxib
• 英文别名: 4-(4-cyclohexyl-2-methyl-5-oxazolyl)-2-fluoro-benzenesulfonamide；4-(4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2 fluorobenzenesulfonamide；4-(4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorobenzenesulphonamide；5-(4-aminosulfonyl-3-fluorophenyl)-4-cyclohexyl-2-methyloxazole；4-(4-cyclohexyl 2-methyloxazol-5-yl)-2-fluorobenzenesulfonamide；4-(4-cyclohexyl-2-methyl-1,3-oxazol-5-yl)-2-fluorobenzenesulfonamide
• CAS: 180200-68-4
• 化学式: C₁₆H₁₉FN₂O₃S
• 分子量: 338.403
• InChiKey: MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  166-167 °C
• 沸点：
  500.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.294±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.3
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  94.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

Tilmacoxib (JTE522) 是一种高度选择性的、时间依赖性且不可逆的 COX-2 抑制剂，其 IC50 值为 85 nM。

靶点

Human COX-2 的抑制作用：IC50 = 85 nM

| Human COX-2 | 85 nM (IC50) |

体外研究

Tilmacoxib 对人类 COX-1 和 COX-2 的抑制活性和机制进行了研究，并与对照化合物进行比较。在酶测定中，Tilmacoxib 抑制酵母表达的人重组 COX-2，其 IC50 值为 0.085 μM。相比之下，在人类血小板中浓度高达 100 μM 的 Tilmacoxib 并未抑制人类 COX-1。在细胞基质测定中，Tilmacoxib 减少了脂多糖诱导的人周细胞单核细胞前列腺素 E2 生产 (IC50 = 15.1 nM)。另一方面，在洗涤的人血小板中，Tilmacoxib 对钙离子载体诱导的血栓烷 B2 生产抑制作用较弱 (IC50 = 6.21 μM)。与其它 COX-2 抑制剂（NS-398 和 SC-58635）相比，Tilmacoxib 显示出对人类 COX-2 的选择性抑制更为突出。在剂量和时间依赖性的实验中，人类重组 COX-2 活性被 Tilmacoxib 抑制。此外，Tilmacoxib (JTE522) 对胃上皮细胞的抑制作用是通过 PGE2 无关途径介导的。将 Tilmacoxib 和花生四烯酸结合使用时，伤口愈合明显受阻，但 Tilmacoxib 并未完全抑制加用花生四烯酸后的细胞中 PGE2 含量增加。

体内研究

本实验旨在评估新型选择性 COX-2 抑制剂 Tilmacoxib (JTE-522) 在预防 1,2-二甲基肼（DMH）诱导的大鼠结肠异常隐窝簇（ACF，结肠癌的标志物）方面的作用。共80只雄性 F344 大鼠以每天五次口服灌胃的方式接受 3 mg/kg 或 10 mg/kg Tilmacoxib 或溶媒处理，持续至实验开始后一周。之后，每周皮下注射生理盐水或 20 mg/kg DMH 四周。在实验启动后的第12周末，所有大鼠被处死并评估结肠中的 ACF。结果显示，在 80 只大鼠中，10 mg/kg Tilmacoxib 显著抑制了总 ACF/结肠数量（p<0.01）。3 mg/kg 的 Tilmacoxib 治疗组未观察到抑制作用。10 mg/kg Tilmacoxib 的给药显著减少了 ACF 形成，其总体 ACF/结肠减少 30% (p<0.01)。此外，关于隐窝多度的数据显示，10 mg/kg Tilmacoxib 显著减少了含有 1-3 隐窝的簇体形成，但对含有四个或更多隐窝的簇体形成无显著影响。低剂量（3 mg/kg）Tilmacoxib 对总体 ACF 或隐窝多度均无抑制作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺 在 氢溴酸 、 sodium hydride 、 溶剂黄146 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 4-(4-Cyclohexyl-2-methyl-oxazol-5-yl)-2-hydroxy-benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  4-(4-Cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl)benzenesulfonamides as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors:  Enhancement of the Selectivity by Introduction of a Fluorine Atom and Identification of a Potent, Highly Selective, and Orally Active COX-2 Inhibitor JTE-522

  摘要：

  A series of 4-(4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl)benzenesulfonamide derivatives were synthesized and evaluated for their abilities to inhibit cyclooxygenase-2 (COX-2) and cyclooxygenase-1 (COX-1) enzymes. In this series, substituent effects at the ortho position to the sulfonamide group on the phenyl ring were examined. Most substituents reduced or lost both COX-2 and COX-1 activities. In contrast, introduction of a fluorine atom preserved COX-2 potency and notably increased COX-1/COX-2 selectivity. This work led to the identification of a potent, highly selective, and orally active COX-2 inhibitor JTE-522 [9d, 4-(4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-yl)2-fluorobenzenesulfonamide], which is currently in phase II clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and acute pain.

  DOI：

  10.1021/jm010484p
• 作为产物：
  描述：

  4-cyclohexyl-5-(3-fluorophenyl)-2-methyloxazole 在 氯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 氯仿 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  4-(4-Cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl)benzenesulfonamides as Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitors:  Enhancement of the Selectivity by Introduction of a Fluorine Atom and Identification of a Potent, Highly Selective, and Orally Active COX-2 Inhibitor JTE-522

  摘要：

  A series of 4-(4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl)benzenesulfonamide derivatives were synthesized and evaluated for their abilities to inhibit cyclooxygenase-2 (COX-2) and cyclooxygenase-1 (COX-1) enzymes. In this series, substituent effects at the ortho position to the sulfonamide group on the phenyl ring were examined. Most substituents reduced or lost both COX-2 and COX-1 activities. In contrast, introduction of a fluorine atom preserved COX-2 potency and notably increased COX-1/COX-2 selectivity. This work led to the identification of a potent, highly selective, and orally active COX-2 inhibitor JTE-522 [9d, 4-(4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-yl)2-fluorobenzenesulfonamide], which is currently in phase II clinical trials for the treatment of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, and acute pain.

  DOI：

  10.1021/jm010484p
• 作为试剂：
  描述：

  4-cyclohexyl-5-(3-fluorophenyl)-2-methyloxazole 、 氯磺酸 、 氨 在 4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺 作用下， 以to form the crystalline 5-(4-aminosulfonyl-3-fluorophenyl)-4-cyclohexyl-2-methyloxazole compound的产率得到4-(4-环己基-2-甲基-1,3-恶唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺
  参考文献：
  名称：

  Novel form of an oxazole compound

  摘要：

  这项发明涉及一种非晶态的5-(4-氨基磺酰基-3-氟苯基)-4-环己基-2-甲氧基噁唑化合物，基本上不含晶体，以及制备该化合物和含有该化合物的药物组成物的方法。

  公开号：

  US20020032226A1

文献信息

• [EN] DERIVATIVES OF 2-(8,9-DIOXO-2,6-DIAZABICYCLO(5.2.0)NON-1(7)-EN-2-YL)ALKYL PHOSPHONIC ACID AND THEIR USE AS N-METHYL-D-ASPARTATE (NMDA) RECETOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES D'ACIDE 2-(8,9-DIOXO-2,6-DIAZABICYCLO(5.2.0)NON-1(7)-EN-2-YL)ALKYL PHOSPHONIQUE ET LEUR UTILISATION COMME ANTAGONISTES DU RECEPTEUR N-METHYL-D-ASPARTATE (NMDA)
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2004092189A1

  公开（公告）日：2004-10-28

  Compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof are provided where at least one of R2 or R3 is not hydrogen. The compounds of the present invention are N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists and are useful in treating a variety of conditions present in a mammal that benefit from inhibiting the NMDA receptor.

  提供了式（I）的化合物或其药用可接受的盐，其中R2或R3中至少有一个不是氢。本发明的化合物是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，对治疗受益于抑制NMDA受体的哺乳动物中存在的各种疾病是有用的。
• [EN] MCL1 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE MCL1
  申请人：GILEAD SCIENCES INC

  公开号：WO2021096860A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  The present disclosure generally relates to compounds of Formula (I) and pharmaceutical compositions that may be used in methods of treating cancer.

  本公开涉及通常与化合物的公式（I）和可用于治疗癌症的方法的药物组合物有关。
• [EN] STABILIZED TRIOXACARCIN ANTIBODY DRUG CONJUGATES AND USES THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS MÉDICAMENT TRIOXACARCINE-ANTICORPS STABILISÉS ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：HARVARD COLLEGE

  公开号：WO2021252708A1

  公开（公告）日：2021-12-16

  Provided herein are antibody drug conjugates of Formula (I): G-R7(I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein G is a molecular payload; and R7 is - L-A-B, wherein L is a linking group, A is a conjugating group, and B is an antibody or antibody fragment. Also provided are methods of preparing the antibody-drug conjugates, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of their use and treatment. Further provided are precursors to the antibody drug conjugates (e.g., compounds of Formula (III), novel trioxacarcins without an antibody conjugated thereto), pharmaceutical compositions thereof, and methods of their use and treatment.

  提供的是公式(I)的抗体药物偶联物：G-R7(I)及其药用可接受的盐，其中G是分子有效载荷；R7是-L-A-B，其中L是连接基团，A是偶联基团，B是抗体或抗体片段。还提供了制备抗体-药物偶联物的方法，药用可接受的组合物，以及其使用和治疗方法。还提供了抗体药物偶联物的前体（例如，公式(III)的化合物，没有抗体偶联的新型三氧杂卡菌素），其药用组合物，以及其使用和治疗方法。
• [EN] TRIOXACARCIN-ANTIBODY CONJUGATES AND USES THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS TRIOXACARCINE-ANTICORPS ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：HARVARD COLLEGE

  公开号：WO2019032961A1

  公开（公告）日：2019-02-14

  Provided herein are trioxacarcin-antibody drug conjugates of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R7 is -L-B, wherein L is a linking group, and B is an antibody or antibody fragment. Also provided are methods of preparing the antibody-drug conjugates, pharmaceutically acceptable compositions thereof, and methods of their use and treatment. Further provided are precursors to the trioxacarcin- antibody drug conjugates (e.g., compounds of Formula (II), novel trioxacarcins without an antibody conjugated thereto), pharmaceutical compositions thereof, and methods of their use and treatment.

  本发明提供了三氧杂卡林-抗体药物偶联物，其化学公式为(I)：以及药用可接受的盐，其中R7是-L-B，L是连接基团，B是抗体或抗体片段。还提供了制备抗体-药物偶联物的方法，药用可接受的组合物，以及其使用和治疗方法。进一步提供的是三氧杂卡林-抗体药物偶联物的前体（例如，化学公式为(II)的化合物，没有抗体偶联的新三氧杂卡林），其药用组合物，以及其使用和治疗方法。
• [EN] INTRANASAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF CGRP INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES INTRANASALES D'INHIBITEURS DE CGRP
  申请人：BIOHAVEN PHARM HOLDING CO LTD

  公开号：WO2021127070A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  Provided is pharmaceutical composition for intranasal delivery, wherein the pharmaceutical composition includes a therapeutically active ingredient including a CGRP inhibitor. Also provided is a method for delivering a CGRP inhibitor to a subject, wherein the method includes intranasally administering to the subject a composition including a therapeutically active component including a CGRP inhibitor.

  提供了一种用于鼻内给药的药物组合物，其中该药物组合物包括一种治疗有效成分，该治疗有效成分包括CGRP抑制剂。还提供了一种将CGRP抑制剂递送给主体的方法，该方法包括将包括治疗有效成分的药物组合物鼻内给药给主体，该治疗有效成分包括CGRP抑制剂。