(2S)-N-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]-5-carboxamide 1',1'-dioxide | 1631164-24-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (2S)-N-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]-5-carboxamide 1',1'-dioxide
• 英文别名: N-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]-5-carboxamide 1',1'-dioxide；BAY 1214784；Unii-66vrx9TN9T；(2S)-N-[[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]-2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)sulfonyl-1',1'-dioxospiro[2H-indole-3,4'-thiane]-5-carboxamide
• CAS: 1631164-24-3
• 化学式: C₂₉H₂₆ClF₄N₃O₅S₂
• 分子量: 672.121
• InChiKey: PZGSYNNVPNLHQG-SANMLTNESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  130
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  四氢硫代吡喃-4-基甲醇 在 草酰氯 、 trans-bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride dichloromethane complex 、 三氟化硼乙醚 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 1,2-二氯乙烷 、 异丙醇 为溶剂， -45.0~100.0 ℃ 、1.8 MPa 条件下， 反应 111.58h， 生成 (2S)-N-{[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl}-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]-5-carboxamide 1',1'-dioxide
  参考文献：
  名称：

  [EN] SPIROINDOLINE DERIVATIVES FOR USE AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS
  [FR] DÉRIVÉS DE SPIROINDOLINE POUR UNE UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES

  摘要：

  螺环吲哚衍生物，其制备方法及药用组合物，用于治疗疾病，并用于制造治疗疾病的药物，特别是用于治疗男性和女性的性激素相关疾病，特别是从子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤（纤维瘤）、多囊卵巢综合征、月经过多、经痛、多毛症、早熟、依赖性性腺类固醇的肿瘤如前列腺、乳腺和卵巢癌、促性腺激素垂体瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生、避孕、不孕症和辅助生殖疗法如体外受精等疾病组中选择的疾病。本申请特别涉及螺环吲哚衍生物作为促性腺释放激素（GnRH）受体拮抗剂。

  公开号：

  WO2014166958A1

文献信息

• Discovery and Characterization of BAY 1214784, an Orally Available Spiroindoline Derivative Acting as a Potent and Selective Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor as Proven in a First-In-Human Study in Postmenopausal Women
  作者：Olaf Panknin、Andrea Wagenfeld、Wilhelm Bone、Eckhard Bender、Katrin Nowak-Reppel、Amaury E. Fernández-Montalván、Reinhard Nubbemeyer、Stefan Bäurle、Sven Ring、Norbert Schmees、Olaf Prien、Martina Schäfer、Christian Friedrich、Thomas M. Zollner、Andreas Steinmeyer、Thomas Mueller、Gernot Langer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01076

  日期：2020.10.22

  overcome such issues, we aimed to identify novel, small-molecule hGnRH-R antagonists. This led to the discovery of compound BAY 1214784, an orally available, potent, and selective hGnRH-R antagonist. Altering the geminal dimethylindoline core of the initial hit compound to a spiroindoline system significantly improved GnRH-R antagonist potencies across several species, mandatory for a successful compound

  子宫肌瘤的生长是性激素依赖性的，并且通常与高度致残的症状有关。大多数治疗选择包括控制这些激素的作用，最终阻断增殖性雌激素信号传导（即，人类促性腺激素释放激素受体[hGnRH-R]活性的口服避孕药/拮抗剂）。然而，完全的hGnRH-R阻断会导致更年期症状并影响骨矿化，从而限制了治疗时间或要求使用雌激素补充疗法。为了克服这些问题，我们旨在鉴定新颖的小分子hGnRH-R拮抗剂。这导致了化合物BAY 1214784的发现，该化合物为口服有效，有效的选择性hGnRH-R拮抗剂。将最初命中化合物的双甲基二氢吲哚啉核心改变为螺二氢吲哚系统，可显着提高跨多个物种的GnRH-R拮抗剂效价，这是成功实现体内化合物优化的必要条件。在一项针对绝经后妇女的首次人体研究中，每天使用BAY 1214784进行的治疗有效地降低了血浆黄体生成素的水平，最高可降低49％，同时还具有较低的药代动力学变异性和良好的耐受性。
• SPIROINDOLINE DERIVATIVES FOR USE AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160052936A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  Spiroindoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selected from the group of endometriosis, uterine leiomyoma (fibroids), polycystic ovarian disease, menorrhagia, dysmenorrhea, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception, infertility and assisted reproductive therapy such as in vitro fertilization. The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  螺内酰吲哚衍生物，其制备方法和制药组合物，用于治疗疾病，以及用于制造治疗疾病的药物，特别是针对男女性激素相关疾病，尤其是在内膜异位症、子宫肌瘤（纤维瘤）、多囊卵巢综合症、月经过多、痛经、多毛症、性早熟、性腺激素依赖性肿瘤（如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌）、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合症、经前综合症、良性前列腺增生、避孕、不孕和辅助生殖治疗（如体外受精）。本申请特别涉及作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂的螺内酰吲哚衍生物。