5-bromo-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran] | 1448038-91-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 5-bromo-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]
• 英文别名: 5-bromo-2-cyclopropyl-1-(4-fluorophenyl)sulfonylspiro[2H-indole-3,4'-thiane]
• CAS: 1448038-91-2
• 化学式: C₂₁H₂₁BrFNO₂S₂
• 分子量: 482.438
• InChiKey: NSMIXSYUUSNDDU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  603.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.2
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  71.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-bromo-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran] 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 过氧化脲素 、 三乙胺 、 三氟乙酸酐 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 100.0 ℃ 、1.0 MPa 条件下， 反应 22.5h， 生成 2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]-5-carboxylic acid 1',1'-dioxide
  参考文献：
  名称：

  BAY 1214784的发现和表征，这是一种口服的螺二吲哚衍生物，可作为人类促性腺激素释放激素受体的强效和选择性拮抗剂，经绝经后妇女首次人体研究证明。

  摘要：

  子宫肌瘤的生长是性激素依赖性的，并且通常与高度致残的症状有关。大多数治疗选择包括控制这些激素的作用，最终阻断增殖性雌激素信号传导（即，人类促性腺激素释放激素受体[hGnRH-R]活性的口服避孕药/拮抗剂）。然而，完全的hGnRH-R阻断会导致更年期症状并影响骨矿化，从而限制了治疗时间或要求使用雌激素补充疗法。为了克服这些问题，我们旨在鉴定新颖的小分子hGnRH-R拮抗剂。这导致了化合物BAY 1214784的发现，该化合物为口服有效，有效的选择性hGnRH-R拮抗剂。将最初命中化合物的双甲基二氢吲哚啉核心改变为螺二氢吲哚系统，可显着提高跨多个物种的GnRH-R拮抗剂效价，这是成功实现体内化合物优化的必要条件。在一项针对绝经后妇女的首次人体研究中，每天使用BAY 1214784进行的治疗有效地降低了血浆黄体生成素的水平，最高可降低49％，同时还具有较低的药代动力学变异性和良好的耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01076
• 作为产物：
  描述：

  4-(methoxymethylene)-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopyran 在 吡啶 、 三氟化硼乙醚 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 5-bromo-2-cyclopropyl-1-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-1,2,2',3',5',6'-hexahydrospiro[indole-3,4'-thiopyran]
  参考文献：
  名称：

  BAY 1214784的发现和表征，这是一种口服的螺二吲哚衍生物，可作为人类促性腺激素释放激素受体的强效和选择性拮抗剂，经绝经后妇女首次人体研究证明。

  摘要：

  子宫肌瘤的生长是性激素依赖性的，并且通常与高度致残的症状有关。大多数治疗选择包括控制这些激素的作用，最终阻断增殖性雌激素信号传导（即，人类促性腺激素释放激素受体[hGnRH-R]活性的口服避孕药/拮抗剂）。然而，完全的hGnRH-R阻断会导致更年期症状并影响骨矿化，从而限制了治疗时间或要求使用雌激素补充疗法。为了克服这些问题，我们旨在鉴定新颖的小分子hGnRH-R拮抗剂。这导致了化合物BAY 1214784的发现，该化合物为口服有效，有效的选择性hGnRH-R拮抗剂。将最初命中化合物的双甲基二氢吲哚啉核心改变为螺二氢吲哚系统，可显着提高跨多个物种的GnRH-R拮抗剂效价，这是成功实现体内化合物优化的必要条件。在一项针对绝经后妇女的首次人体研究中，每天使用BAY 1214784进行的治疗有效地降低了血浆黄体生成素的水平，最高可降低49％，同时还具有较低的药代动力学变异性和良好的耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01076

文献信息

• [EN] SPIROINDOLINE-THIOPYRAN-IMINE-OXIDE DERIVATIVES AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS SPIRO INDOLINE-THIOPYRANE-IMINE-OXYDES UTILISÉS COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ASSOCIÉES
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2015082374A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Spiroindoline-thiopyran-imine-oxide derivatives of formula (I), process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selcted from the group of endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception and infertility (e.g., assisted reproductive therapy such as in vitro fertilization). The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  公式(I)的吲哚啉硫吡喃亚胺氧衍生物，其制备方法和药物组成物，用于治疗和/或预防疾病，以及用于制造用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是男性和女性的性激素相关疾病，尤其是从子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、多毛症、早熟、依赖性性腺类固醇的肿瘤，如前列腺、乳腺和卵巢的癌症，性腺激素依赖的垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停症、肠易激综合征、经前综合症、良性前列腺增生、避孕和不孕症（例如，辅助生殖疗法，如体外受精）。本申请特别涉及吲哚啉衍生物作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。
• [EN] SPIROINDOLINE DERIVATIVES AS GONADOTROPIN- RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE LA SPIROINDOLINE COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'HORMONE LIBÉRANT LA GONATROPHINE (GNRH)
  申请人：BAYER IP GMBH

  公开号：WO2013107743A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  Spiroindoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selded from the group of endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception and infertility (e.g., assisted reprodudive therapy such as in vitro fertilization). The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  螺环吲哚衍生物，其制备方法和药物组合物，用于治疗和/或预防疾病，以及用于制造用于治疗和/或预防疾病的药物，特别是男性和女性的性激素相关疾病，尤其是来自子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、多毛症、早熟、依赖性生殖腺类固醇的肿瘤如前列腺、乳腺和卵巢癌、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生、避孕和不孕（例如辅助生殖治疗如体外受精）。本申请特别涉及螺环吲哚衍生物作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。
• [EN] SPIROINDOLINE DERIVATIVES FOR USE AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE SPIROINDOLINE POUR UNE UTILISATION EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'HORMONE DE LIBÉRATION DES GONADOTROPHINES
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2014166958A1

  公开（公告）日：2014-10-16

  Spiroindoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selected from the group of endometriosis, uterine leiomyoma (fibroids), polycystic ovarian disease, menorrhagia, dysmenorrhea, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception, infertility and assisted reproductive therapy such as in vitro fertilization. The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  螺环吲哚衍生物，其制备方法及药用组合物，用于治疗疾病，并用于制造治疗疾病的药物，特别是用于治疗男性和女性的性激素相关疾病，特别是从子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤（纤维瘤）、多囊卵巢综合征、月经过多、经痛、多毛症、早熟、依赖性性腺类固醇的肿瘤如前列腺、乳腺和卵巢癌、促性腺激素垂体瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生、避孕、不孕症和辅助生殖疗法如体外受精等疾病组中选择的疾病。本申请特别涉及螺环吲哚衍生物作为促性腺释放激素（GnRH）受体拮抗剂。
• SPIROINDOLINE DERIVATIVES AS GONADOTROPIN- RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Bayer Intellectual Property GmbH

  公开号：US20140357655A1

  公开（公告）日：2014-12-04

  Spiroindoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selected from the group of endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception and infertility (e.g., assisted reproductive therapy such as in vitro fertilization). The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  螺内酰吲哚衍生物，其制备方法和药物组合物，用于治疗和/或预防疾病，以及用于制造治疗和/或预防疾病的药物，特别是男女性激素相关疾病，尤其是选择自子宫内膜异位症，子宫肌瘤，多囊卵巢综合症，多毛症，性早熟，性腺类固醇依赖性肿瘤，如前列腺癌，乳腺癌和卵巢癌，性腺激素释放激素依赖性垂体腺瘤，睡眠呼吸暂停，肠易激综合症，经前综合症，良性前列腺增生，避孕和不育症（例如，体外受精等辅助生殖疗法）。本申请特别涉及螺内酰吲哚衍生物作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。
• SPIROINDOLINE DERIVATIVES FOR USE AS GONADOTROPIN-RELEASING HORMONE RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160052936A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  Spiroindoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selected from the group of endometriosis, uterine leiomyoma (fibroids), polycystic ovarian disease, menorrhagia, dysmenorrhea, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception, infertility and assisted reproductive therapy such as in vitro fertilization. The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  螺内酰吲哚衍生物，其制备方法和制药组合物，用于治疗疾病，以及用于制造治疗疾病的药物，特别是针对男女性激素相关疾病，尤其是在内膜异位症、子宫肌瘤（纤维瘤）、多囊卵巢综合症、月经过多、痛经、多毛症、性早熟、性腺激素依赖性肿瘤（如前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌）、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合症、经前综合症、良性前列腺增生、避孕、不孕和辅助生殖治疗（如体外受精）。本申请特别涉及作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂的螺内酰吲哚衍生物。