(5R)-5-(5-bromo-2-fluoro-phenyl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)-morpholine-3-thione | 1352419-89-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: (5R)-5-(5-bromo-2-fluoro-phenyl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)-morpholine-3-thione
• 英文别名: cis/trans-5R-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-5-methyl-6-trifluoromethylmorpholine-3-thione
• CAS: 1352419-89-6
• 化学式: C₁₂H₁₀BrF₄NOS
• 分子量: 372.181
• InChiKey: NNSQJEJUFJPHRA-RRKGBCIJSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.68
• 重原子数：
  20.0
• 可旋转键数：
  1.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  21.26
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  2.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (5R)-5-(5-bromo-2-fluoro-phenyl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)-morpholine-3-thione 在 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 copper(l) iodide 、 sodium azide 、 氨 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 、 N,N'-二甲基乙二胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 2-((3-((2R,3R)-5-amino-3-methyl-2-(trifluoromethyl)-3,6-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-yl)-4-fluorophenyl)amino)nicotinonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] 5-(3-AMINOPHENYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE 5-(3-AMINOPHÉNYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE

  摘要：

  本发明涉及一种新型的5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE 1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的工艺，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样脉管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆等疾病的治疗和预防。（化学式I）

  公开号：

  WO2013083556A1
• 作为产物：
  描述：

  (5R)-5-(5-bromo-2-fluorophenyl)-6-hydroxy-5-methyl-6-(trifluoromethyl)morpholin-3-one 在 劳森试剂 、 氯化亚砜 、 溶剂黄146 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 (5R)-5-(5-bromo-2-fluoro-phenyl)-5-methyl-6-(trifluoromethyl)-morpholine-3-thione
  参考文献：
  名称：

  [EN] 5-(3-AMINOPHENYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  [FR] DÉRIVÉS DE 5-(3-AMINOPHÉNYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE

  摘要：

  本发明涉及一种新型的5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE 1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的工艺，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样脉管病、多梗塞性痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆等疾病的治疗和预防。（化学式I）

  公开号：

  WO2013083556A1

文献信息

• [EN] 5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-YL-AMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-YLAMINE UTILES COMME INHIBITEURS DE BÊTA-SÉCRÉTASE (BACE)
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2011154431A1

  公开（公告）日：2011-12-15

  The present invention relates to novel 5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-ylamine derivatives as inhibitors of beta-secretase, also known as beta-site amyloid cleaving enzyme, BACE, BACE1, Asp2, or memapsin2. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease and dementia associated with beta- amyloid.

  本发明涉及新型5,6-二氢-2H-[1,4]噁唑啉-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及用于预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病的这些化合物和组合物的用途，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆以及与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
• 5-(3-AMINOPHENYL)-5-ALKYL-5,6-DIHYDRO-2H-[1,4]OXAZIN-3-AMINE DERIVATIVES
  申请人：Janssen Pharmaceutica NV

  公开号：US20140364428A1

  公开（公告）日：2014-12-11

  The present invention relates to novel 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-amine derivatives as inhibitors of beta-secretase, also known as beta-site amyloid cleaving enzyme, BACE, BACE1, Asp2, or memapsin2. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, cerebral amyloid angiopathy, multi-infarct dementia, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease and dementia associated with beta-amyloid.

  本发明涉及一种新型5-(3-氨基苯基)-5-烷基-5,6-二氢-2H-[1,4]噁嗪-3-胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，用于制备这些化合物和组合物的方法，以及将这些化合物和组合物用于预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、脑淀粉样血管病、多发性梗塞性痴呆、唐氏综合征、中风相关的痴呆、帕金森病相关的痴呆和β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
• Optimization of 1,4-Oxazine β-Secretase 1 (BACE1) Inhibitors Toward a Clinical Candidate
  作者：Harrie J. M. Gijsen、Sergio A. Alonso de Diego、Michel De Cleyn、Aránzazu García-Molina、Gregor J. Macdonald、Carolina Martínez-Lamenca、Daniel Oehlrich、Hana Prokopcova、Frederik J. R. Rombouts、Michel Surkyn、Andrés A. Trabanco、Sven Van Brandt、Dries Van den Bossche、Michiel Van Gool、Nigel Austin、Herman Borghys、Deborah Dhuyvetter、Diederik Moechars

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00304

  日期：2018.6.28

  the introduction of electron withdrawing groups to 1,4-oxazine BACE1 inhibitors reduced the pKa of the amidine group, resulting in compound 2 that showed excellent in vivo efficacy, lowering Aβ levels in brain and CSF. However, a suboptimal cardiovascular safety margin, based on QTc prolongation, prevented further progression. Further optimization resulted in the replacement of the 2-fluoro substituent

  在先前的研究中，将吸电子基团引入1,4-恶嗪BACE1抑制剂可降低am基团的p K a，从而使化合物2表现出出色的体内功效，降低大脑和CSF中的Aβ水平。但是，基于QTc延长的次优心血管安全裕度阻止了进一步的进展。进一步的优化导致CF 3-基团取代了2-氟取代基，从而降低了hERG抑制作用。这导致化合物3的心血管安全性得到改善，并且在GLP毒性研究中足够安全，可以进入临床试验。
• 1,4-Oxazine β-Secretase 1 (BACE1) Inhibitors: From Hit Generation to Orally Bioavailable Brain Penetrant Leads
  作者：Frederik J. R. Rombouts、Gary Tresadern、Oscar Delgado、Carolina Martínez-Lamenca、Michiel Van Gool、Aránzazu García-Molina、Sergio A. Alonso de Diego、Daniel Oehlrich、Hana Prokopcova、José Manuel Alonso、Nigel Austin、Herman Borghys、Sven Van Brandt、Michel Surkyn、Michel De Cleyn、Ann Vos、Richard Alexander、Gregor Macdonald、Dieder Moechars、Harrie Gijsen、Andrés A. Trabanco

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01101

  日期：2015.10.22

  1,4-Oxazines are presented, which show good in vitro inhibition in enzymatic and cellular BACE1 assays. We describe lead optimization focused on reducing the amidine pK(a) while optimizing interactions in the BACE1 active site. Our strategy permitted modulation of properties such as permeation and especially P-glycoprotein efflux. This led to compounds which were orally bioavailable, centrally active, and which demonstrated robust lowering of brain and CSF A beta levels, respectively, in mouse and dog models. The amyloid lowering potential of these molecules makes them valuable leads in the search for new BACE1 inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease.