(+/-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one | 27068-88-8

• 物质功能分类: 原料药 - 水、电解质及酸碱平衡调节药 - 电解质平衡调节药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 英文名称: (+/-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one
• 英文别名: (2SR,3RS)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one；3t-hydroxy-2r-(4-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-5H-benzo[b][1,4]thiazepin-4-one；(2S,3R)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2H-1,5-benzothiazepin-4-one
• CAS: 27068-88-8；30825-34-4；42399-49-5；42399-51-9；89646-44-6；101143-20-8；107438-58-4；132830-16-1；132830-17-2
• 化学式: C₁₆H₁₅NO₃S
• 分子量: 301.366
• InChiKey: LHBHZALHFIQJGJ-GJZGRUSLSA-N

物化性质

• 熔点：
  203-206 °C(lit.)
• 比旋光度：
  112 º (c=0.5 in MeOH)
• 沸点：
  545.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.2458 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  83.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 海关编码：
  2934999090

制备方法与用途

概述

地尔硫卓（diltiazem）的化学名称为顺-(+)-5-[(2-二甲基氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮盐酸盐，属于选择性钙通道阻滞剂。地尔硫卓是苯并硫氮杂卓类钙拮抗剂，最初由日本田边公司研发，并于七十年代初首先在日本上市。随后，该药物以地尔硫卓、硫氮卓酮和惜尔心等名称在多个国家如美国、日本、法国及西班牙等地相继上市。

应用

(2S-cis)-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮是合成地尔硫卓的关键中间体。目前，合成地尔硫卓的主要路线包括两步反应：首先合成立中间体（2S-cis）-(+)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮，然后通过N-烷基化和O-乙酰化反应完成最终产品的合成。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+/-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one 在 吡啶 、 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 (2S,3R)-5-<2-(dimethylamino)ethyl>-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of the Optically Active trans-Isomers of Diltiazem and Their Cardiovascular Effects and Ca-Antagonistic Activity.

  摘要：

  研究人员合成了具有光学活性的地尔硫卓反式异构体，并在麻醉犬和离体豚鼠心脏中评估了它们对心血管的影响。它们之间的对映体活性差异不大。通过 X 射线晶体学分析，确定 (+)-2 的绝对立体化学结构为 2R、3S。

  DOI：

  10.1248/cpb.40.1476
• 作为产物：
  描述：

  (2RS,3SR)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-3-(2-nitro-phenylsulfanyl)-propionic acid methyl ester 生成 (+/-)-trans-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one
  参考文献：
  名称：

  Kugita,H. et al., Chemical and pharmaceutical bulletin, 1970, vol. 18, p. 2284 - 2289

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Novel Protocol for the Asymmetric Synthesis of 3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one via Bakers’ Yeast Reduction
  作者：Sadao Tsuboi、Takuzo Komiyama、Yutaka Takaguchi

  DOI：10.3987/com-05-s(k)57

  日期：——

  A novel protocol for the asymmetric synthesis of 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one is reported. Darzens condensation reactions of anisaldehyde with dichloroacetates, followed substitution reaction of sodium o-nitrophenylthiolate and bakers' yeast reduction furnished 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-3-(2-nitrophenylsulfanyl)-propionates. Further reduction of a nitro

  报道了一种不对称合成 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one 的新方案。茴香醛与二氯乙酸酯的 Darzens 缩合反应，随后邻硝基苯硫醇钠的取代反应和面包酵母还原提供 2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-硝基苯硫基)-丙酸酯。进一步还原硝基并环化得到标题化合物。
• A microwave synthesis of the cis and trans isomers of 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one: The influence of solvent and power output on the diastereoselectivity
  作者：Juan A. Vega、Sénida Cueto、Andrés Ramos、Juan J. Vaquero、JoséL. García-Navio、Julio Alvarez-Builla、Jesus Ezquerra

  DOI：10.1016/0040-4039(96)01361-5

  日期：1996.8

  A diastereoselective one-pot synthesis of the trans- and cis-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one nucleus, a key intermediate in the preparation of the calcium channel blocker Diltiazem, is carried out under microwave irradiation in an open vessel. Control of the diastereoselectivity is achieved by varying the reaction time and power output as well as the nature of

  非对映选择性一锅合成的反-和顺式-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-2,3-二氢-1,5-苯并噻唑啉-4（5 H）-一个核，是核中的关键中间体钙通道阻滞剂地尔硫卓的制备是在敞口容器中在微波辐射下进行的。非对映选择性的控制是通过改变反应时间和功率输出以及溶剂的性质来实现的。
• Process for the preparation of benzothiazepine derivatives
  申请人：ABIC Ltd.

  公开号：US04566995A1

  公开（公告）日：1986-01-28

  The present invention relates to a process for the preparation of benzothiazepine derivatives of general formula I ##STR1## wherein R stands for hydrogen and acetyl or of acid addition salts thereof in which a corresponding compound of general formula II ##STR2## in which R has the same meaning as above is reacted with 2-(dimethylamino)-ethyl chloride in a biphasic system of water and a non-combustible aliphatic polychlorinated hydrocarbon solvent in the presence of calcium hydroxide or of barium hydroxide. The process is advantageously performed at a temperature between 15.degree. and the refluxing temperature of the aliphatic polychlorinated hydrocarbon solvent. The process is optionally performed in the presence of a suitable quaternary ammonium halide. In the process the amount of calcium hydroxide or barium hydroxide is advantageously 1-3 moles per 1 mole of the compound of general formula II, the amount of aliphatic polychlorinated hydrocarbon solvent is advantageously 15-40 ml and that of water 3-10 ml per g of the compound of general formula II and the ratio aliphatic chlorinated hydrocarbon solvent:water is advantageously 2:1 to 10:1.

  本发明涉及一种制备通式I的苯并噻吩衍生物的过程，其中R代表氢和乙酰或其酸加成盐，包括在水和不可燃的脂肪族多氯化烃溶剂的双相系统中，将通式II的相应化合物与2-(二甲氨基)-乙基氯化物反应，其中R具有与上述相同的含义，并在氢氧化钙或氢氧化钡的存在下进行。该过程优选在15℃至脂肪族多氯化烃溶剂回流温度之间的温度下进行。该过程可选在适当的季铵盐的存在下进行。在该过程中，氢氧化钙或氢氧化钡的量优选为通式II化合物的1-3摩尔，脂肪族多氯化烃溶剂的量优选为15-40毫升，水的量为每克通式II化合物3-10毫升，脂肪族氯化氢溶剂：水的比例优选为2:1至10:1。
• Ketoreductase-catalyzed dynamic reductive kinetic resolution of sterically hindered 2-aryl-1,5-benzothiazepin-3,4(2H,5H)-diones: asymmetric synthesis of a key diltiazem precursor and its analogues
  作者：Zijun Guo、Zexin Wu、Xiaofan Wu、Li Zhang、Zedu Huang、Fener Chen

  DOI：10.1039/d4gc01478b

  日期：——

  reductive kinetic resolution (DYRKR) is a versatile and appealing synthetic approach to access valuable chiral alcohols containing two or more stereocenters. Despite the considerable progress that has been made in this research field, previous studies mostly focused on ketone substrates with relatively simple structures. In the present study, ketoreductases YDR368w and YGL039w were identified through enzyme

  由于具有以 100% 最大理论产率生成两个立体中心、温和的反应条件和环境友好等相关优势，酮还原酶 (KRED) 催化的动态还原动力学拆分 (DYRKR) 是一种多功能且有吸引力的合成方法，可获取有价值的手性化合物含有两个或多个立构中心的醇。尽管该研究领域已经取得了相当大的进展，但之前的研究主要集中在结构相对简单的酮底物上。在本研究中，通过酶筛选鉴定了酮还原酶 YDR368w 和 YGL039w，并将其应用于空间位阻 2-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-3,4(2H,5H)-二酮的 KRED 催化 DYRKR (1)。十一种结构不同的手性顺-(2S,3S)-2,3-二氢-3-羟基-2-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮(cis-(2S,3S)-2)，包括钙通道阻滞剂地尔硫卓和克硫卓的关键合成中间体，其分离收率为 50-90%，具有优异的立体选择性（全部 >20 : 1 dr 和 ≥99%
• Facile Ionic Liquid–Mediated Protocol for the Regioselective Synthesis of 1,5-Benzothiazepines
  作者：Renuka Jain、Tripti Yadav、Manoj Kumar、Ashok K. Yadav

  DOI：10.1080/00397911.2010.493626

  日期：2011.7.1

  [image omitted] An efficient one-step ionic liquid-mediated green protocol for the regioselective synthesis of (+)/(+/-)-cis-2-(4-methoxy/benzyloxyphenyl)-3-hydroxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-[5H]-ones has been developed from the reaction between substituted 2-aminobenzenethiol and methyl-(+/-)-trans-3-(4-methoxy/benzyloxy phenyl)glycidate, under nitrogen atmosphere, at 60 +/- 2 degrees C. The reaction has been performed in ionic liquids (viz, 1-butyl-3-methylimidazolium bromide/hexafluorophosphate), and the yields of the 1,5-benzothiazepine derivatives were found to be excellent. The cis-stereoisomer was obtained as the major product along with a trans-isomer as minor product.