去乙酰地尔硫卓 | 42399-40-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 中文名称: 去乙酰地尔硫卓
• 中文别名: (2S-cis)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮；(2S-cis)-5-(2-(二甲基氨基)乙基)-2,3-二氢-3-羟基-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5；地尔硫卓EP杂质F
• 英文名称: O-desacetyldiltiazem
• 英文别名: Desacetyldiltiazem；deacetyldiltiazem；(+)-(2S,3S)-cis-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one；(2S,3S)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one
• CAS: 42399-40-6
• 化学式: C₂₀H₂₄N₂O₃S
• 分子量: 372.488
• InChiKey: NZHUXMZTSSZXSB-MOPGFXCFSA-N

物化性质

• 熔点：
  86-87 °C
• 沸点：
  596.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.225±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  186.3 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  78.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

去乙酰基二氢砒啶是药物二氢吡啶（一种冠状动脉扩张剂）的代谢产物，存在于服用该药物的人的血液中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  去乙酰地尔硫卓 在 4-二甲氨基吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 38.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Sequential Metabolism of Secondary Alkyl Amines to Metabolic-Intermediate Complexes: Opposing Roles for the Secondary Hydroxylamine and Primary Amine Metabolites of Desipramine, (S)-Fluoxetine, and N-Desmethyldiltiazem

  摘要：

  三种仲胺去甲丙咪嗪（DES）、（S）-氟西汀[（S）-FLX]和N-去甲基地尔硫卓（MA）分别经细胞色素P450 2C11、2C19和3A4催化进行N-羟基化反应，生成相应的仲羟基胺[N-羟基去甲丙咪嗪、（S）-N-羟基氟西汀和N-羟基-N-去甲基地尔硫卓]。同时，也观察到了预期的伯胺产物：N-去甲基去甲丙咪嗪、（S）-去甲氟西汀和N,N-二去甲基地尔硫卓。研究了这些底物和代谢物形成代谢中间体（MI）复合物的过程。在每种情况下，MI复合物积累的初始速率遵循仲羟基胺 > 仲胺 ≫ 伯胺的顺序，表明伯胺代谢物不参与这些仲胺形成MI复合物的过程。此外，在仲胺孵育中积累的伯胺代谢物抑制MI复合物的形成。质量平衡研究表明，N-脱烷基化与N-羟基化的产物比例估计为2.9（DES-CYP2C11）、3.6[（S）-FLX-CYP2C19]和0.8（MA-CYP3A4），表明仲羟基胺是P450介导的仲烷基胺代谢的重要代谢物。与N-甲基-d3-去甲丙咪嗪和CYP2C11的平行研究表明，存在从N-脱甲基化到N-羟基化的显著同位素敏感性转换。这些发现表明，这些仲胺形成MI复合物的主要途径来自N-羟基化而非N-脱烷基化，并且伯胺是MI复合物形成的显著竞争性抑制剂。

  DOI：

  10.1124/dmd.110.032391
• 作为产物：
  描述：

  地尔硫卓 在 recombinant rat carboxylesterase (Ces₂a) 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 去乙酰地尔硫卓
  参考文献：
  名称：

  组织地尔硫卓脱乙酰基作用中物种差异的表征将Ces2a鉴定为大鼠特有的地尔硫卓脱乙酰基酶。

  摘要：

  地尔硫卓是一种钙通道阻滞剂，主要在人体内通过脱甲基或脱乙酰基代谢。地尔硫卓的去甲基化作用由细胞色素P450 2D6和3A4催化。尽管以前有报道说，口服地尔硫卓后大鼠中去乙酰地尔硫卓与地尔硫卓的曲线比率下的面积比人高七倍，但这种物种差异的分子机制仍有待阐明。在本研究中，我们比较了人和实验动物组织的肝，肠，肾和肺微粒体制剂中地尔硫卓的脱乙酰基酶活性，以鉴定参与脱乙酰基作用的特定脱乙酰基酶。在大鼠肝脏和小肠微粒体制剂中检测到地尔硫卓脱乙酰酶活性，但在人，猴，狗和小鼠组织中未检测到。大鼠肝微粒体（RLM）蛋白的进一步纯化确定了四种羧酸酯酶（Ces）酶（Ces1d，Ces1e，Ces1f和Ces2a）是潜在的候选脱乙酰基酶。基于它们的组织分布，认为Ces2a酶是负责地尔硫卓脱乙酰作用的酶。此外，在Sf21细胞中表达的重组大鼠Ces2a显示出有效的地尔硫卓脱乙酰酶活性，其Km值与RLM相似。此外，重组

  DOI：

  10.1124/dmd.115.064089

文献信息

• Synthesis of potential drug metabolites by a modified Udenfriend reaction
  作者：Roger Slavik、Jens-Uwe Peters、Rudolf Giger、Markus Bürkler、Eric Bald

  DOI：10.1016/j.tetlet.2010.12.014

  日期：2011.2

  been reported to be metabolites of the parent drugs in vivo. The products resulted mainly from aromatic hydroxylation, and are not readily accessible by conventional synthesis. Thus, the described reaction may be useful in drug discovery whenever a facile synthetic access is more important than high yields (e.g., for a fast derivatisation of compounds or the preparation of metabolites). Poorly water-soluble

  对几种药物（氯氮平，氯丙嗪，丙咪嗪，丁螺环酮，地尔硫卓和普萘洛尔）进行改良的Udenfriend条件（Fe 2+ / Mn 2+ / EDTA /抗坏血酸/ O 2）。从每个反应中，可以得到1至8％的氧化产物，总产率为1–8％。据报道，其中许多产品（14种中的9种）是母体药物在体内的代谢产物。产物主要由芳族羟基化产生，并且常规合成不易获得。因此，只要简便的合成途径比高产率更为重要（例如，对于化合物的快速衍生化或代谢物的制备），所描述的反应就可能在药物开发中有用。水溶性差的化合物无法转化，这是该方法的重要限制。
• A Trifunctional Catalyst for One-Pot Synthesis of Chiral Diols via Heck Coupling−N-Oxidation−Asymmetric Dihydroxylation:  Application for the Synthesis of Diltiazem and Taxol Side Chain
  作者：Boyapati M. Choudary、Naidu S. Chowdari、Sateesh Madhi、Mannepalli L. Kantam

  DOI：10.1021/jo026687i

  日期：2003.3.1

  to afford diols with higher yields over the other heterogeneous catalysts developed by the ion exchange on quaternary ammonium salts covalently bound to resin (resin-OsW) and silica (silica-OsW) or homogeneous catalysts in the achiral dihydroxylation reactions. The LDH-OsW and its homogeneous analogue are found to be very efficient in performing a simultaneous asymmetric dihydroxylation (AD)-N-oxidation

  由OsO4（2-）-WO4（2-）和包含PdCl4（2-）-OsO4（2-）-WO4（2-）的三官能催化剂组成，通过离子交换技术使用以下方法设计和制备首次设计的层状双氢氧化物（LDH）作为离子交换剂及其均相的双官能类似物K2OsO4-Na2WO4和三官能类似物Na2PdCl4-K2OsO4-Na2WO4被评估用于手性邻位二醇的合成。这些双官能和三官能催化剂在Sharpless手性配体（DHQD）2PHAL存在的情况下，在单个锅中使用H2O2作为末端氧化剂，分别进行不对称二羟基化-N-氧化和Heck不对称二羟基化-N-氧化。通过氧化N-甲基吗啉（NMM）原位生成甲基吗啉氧化物（NMO）。LDH（LDH-OsW）上负载的多相双功能催化剂显示出优异的活性，可提供比通过共价键合到树脂（resin-OsW）和二氧化硅（silica-OsW）上的季铵盐进行离子交换而开发的其他多相催化剂更高的收率的二醇。
• Stereoselective Synthesis of Diltiazem via Dynamic Kinetic Resolution
  作者：Virginie Ratovelomanana-Vidal、Jean-Pierre Genêt、Céline Mordant、Cristina Caño de Andrade、Ridha Touati、Bechir Ben Hassine

  DOI：10.1055/s-2003-42397

  日期：——

  An efficient synthesis of diltiazem has been developed using dynamic kinetic resolution (DKR) as a key step. The methyl (2S,3S)-2-chloro-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propionate was synthesized from a racemic mixture of α-chloro-β-keto ester, with high anti diastereoselectivity (92%) and enantioselectivity (95%), based on an asymmetric hydrogenation reaction with a chiral ruthenium(II) catalyst, simply

  使用动态动力学拆分 (DKR) 作为关键步骤，开发了一种有效的地尔硫卓合成方法。由α-氯-β-酮酯的外消旋混合物合成(2S,3S)-2-氯-3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯,具有较高的抗非对映选择性(92%)和对映选择性(95%)，基于与手性钌 (II) 催化剂的不对称氢化反应，通过将 Ru(cod)(2-甲基烯丙基) 2 与阻转异构配体 (S)-MeO-BIPHEP 混合制备而成。通过碱处理该α-氯-β-羟基酯，容易得到相应的反式缩水甘油酯，地尔硫卓的关键中间体。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING DILTIAZEM USING A HETEROGENEOUS TRIFUNCTIONAL CATALYST<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE DILTIAZEM UTILISANT UN CATALYSEUR TRIFONCTIONNEL HETEROGENE
  申请人：COUNCIL SCIENT IND RES

  公开号：WO2004058734A1

  公开（公告）日：2004-07-15

  The present invention comprises a simplified synthesis of (+)-diltiazem through IE-PdOsW wherein IE is ion-exchanger, catalyzed three-component coupling reaction and Fe3+-exchanged clay catalyzed ring opening of sulfite with 2-aminothiophenol followed by cyclization as key steps.

  该发明包括通过IE-PdOsW的简化合成(+)-地尔硫卓，其中IE是离子交换剂，催化的三组分偶联反应和Fe3+交换的粘土催化的亚硫酸盐环开启反应与2-氨基噻吩后接着环化作为关键步骤。
• Process for the preparation of benzothiazepin-one derivatives
  申请人：Sanofi

  公开号：US05081240A1

  公开（公告）日：1992-01-14

  The object of the invention is a process for the preparation of the trans(-) (2R,3S) diastereoisomer of the glycidic esters of general formula: ##STR1## wherein a chlorohydrin of general formula: ##STR2## is reacted with a strong organic base in a suitable solvent and at a temperature between -10.degree. C. and room temperature. Another object of the invention is intermediate compounds cis(+) (2S,3S) 1,5-benzothiazepin-4-one.

  该发明的对象是一种制备一般式的trans(-) (2R,3S)对映体的甘油酯的过程：其中一种一般式的氯水合物：与一种强有机碱在适当的溶剂中以-10℃至室温之间的温度反应。该发明的另一个对象是中间化合物cis(+) (2S,3S) 1,5-苯并噻吩并[4,4]环己酮。