喹硫平二聚体 | 945668-94-0

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并硫氮卓类
• 中文名称: 喹硫平二聚体
• 中文别名: 喹硫平二聚物杂质
• 英文名称: 1,4-bis[dibenzo[b,f][1,4]thiazepine-11-yl]piperazine
• 英文别名: 11-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]dibenzo[b,f][1,4]thiazepine；Quetiapine Dimer Impurity；6-(4-benzo[b][1,4]benzothiazepin-6-ylpiperazin-1-yl)benzo[b][1,4]benzothiazepine
• CAS: 945668-94-0
• 化学式: C₃₀H₂₄N₄S₂
• 分子量: 504.679
• InChiKey: MFQIBYYFBRAARW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  291-294°C
• 沸点：
  684.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.13
• 拓扑面积：
  81.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

富马酸喹硫平（思瑞康）是一种第二代非典型抗精神病药物，于1997年研发成功，并在2000年6月15日获得批准用于治疗精神分裂症。该药物于2004年被列入全国医保目录，并在2013年10月24日获得了中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的进口药品注册证（IDL）。这标志着，针对精神分裂症患者的新型缓释剂型终于在中国正式上市。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  哌嗪 、 11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓 以 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 喹硫平二聚体
  参考文献：
  名称：

  Identification, isolation, synthesis and characterization of impurities of quetiapine fumarate

  摘要：

  在富马酸喹硫平（1）的制备过程中，通过反相高效液相色谱法发现了六种未知杂质和一种已知杂质（中间体），含量范围为 0.05-0.15%。使用反相制备高效液相色谱法从粗样品中分离出了这些杂质。根据光谱数据，这些杂质被鉴定为 2-[4-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基]1-2-乙醇（杂质 I，去乙醇喹硫平）、11-[(N-formyl)-1-哌嗪基]-二苯并[b、f][1,4]硫氮杂卓（杂质 II，N-甲酰基哌嗪基硫氮杂卓）、2-(2-羟基乙氧基)乙基-2-[2-[4-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-哌嗪基-1-甲酸酯（杂质 III、喹硫平羧酸盐）、11-[4-乙基-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（杂质 IV，乙基哌嗪基硫氮杂卓）、2-[2-(4-二苯并[b,f][1、2-[2-(4-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基-1-哌嗪基)乙氧基]1-乙基乙醇[杂质 V，乙基喹硫平]、1,4-双[二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基]哌嗪[杂质 VI，双（二苯并）哌嗪]。已知杂质是一种中间体，即 11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（哌嗪基硫氮杂卓）。通过独立合成和在高效液相色谱中共同进样确认保留时间，这些化合物的结构得以明确确定。据我们所知，这些杂质以前从未报道过。本文详细讨论了通过光谱数据（1H NMR、13C NMR、MS 和 IR）阐明所有杂质的结构、这些杂质的合成和形成。

  DOI：

  10.1691/ph.2008.7174

文献信息

• 一种富马酸喹硫平杂质D的制备方法
  申请人：齐鲁天和惠世制药有限公司

  公开号：CN104447616B

  公开（公告）日：2016-08-24

  本发明公开了一种富马酸喹硫平杂质D的制备方法。该方法以二甲苯为溶剂，以碘化钾或碘化钠为催化剂，在无水碳酸钾或者无水碳酸钠存在下，11‑氯‑二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓和哌嗪在105～115℃下保温反应4～10小时，得到富马酸喹硫平杂质D。该方法收率高(产品收率≥85％)和产品纯度好(产品纯度≥99.0％)。且具有原料易得，成本低廉，环境危害小，安全可靠，反应时间较短，产品质量好的优点，工业废水易处理，废水气味较小。
• Process for preparing quetiapine fumarate
  申请人：Kansal Vinod Kumar

  公开号：US20080241949A1

  公开（公告）日：2008-10-02

  Provided is an improved synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts.

  提供了喹硫平和药用可接受盐的改进合成方法。
• WO2006/135544
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• LIGANDS THAT TARGET HEPATITIS C VIRUS E2 PROTEIN
  申请人：BALHORN Rodney

  公开号：US20160361311A1

  公开（公告）日：2016-12-15

  Hepatitis C Virus (HCV) infects 200 million individuals worldwide. Although several FDA approved drugs targeting the HCV serine protease and polymerase have shown promising results, there is a need for better drugs that are effective in treating a broader range of HCV genotypes and subtypes without being used in combination with interferon and/or ribavirin. Recently, the crystal structure of the core of the HCV E2 protein (E2c) has been determined, providing structural information that can now be used to target the E2 protein and develop drugs that disrupt the early stages of HCV infection by blocking E2's interaction with different host factors. By targeting sites containing conserved E2 amino acids in the CD81 binding site on HCV E2, one might also be able to develop drugs that block HCV infection in a genotype-independent manner. Using the E2c structure as a template, a structural model of the E2 protein core (residues 421-645) was developed that includes the three amino acid segments that are not present in the E2c crystal structure. Blind docking of a diverse library of 1715 small molecules to this model led to the identification of a set of 34 ligands predicted to bind near conserved amino acid residues involved in the HCV E2:CD81 interaction. Surface plasmon resonance was used to screen the ligand set for binding to recombinant E2 protein, and the best binders were subsequently tested to identify compounds that inhibit the infection of hepatocytes by HCV. One compound, 281816, blocked E2 binding to CD81 and inhibited hepatocyte infection by HCV genotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 4a and 6a with IC50's ranging from 2.2 μM to 4.6 μM. Methods are described for preventing or treating HCV infection using small molecule inhibitors such as 281816 that target E2 and disrupt its interactions.
• [EN] SYNTHESIS OF 11-(4[-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-PIPERAZINYL)-DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND ITS FUMARATE SALT<br/>[FR] SYNTHESE DE 11-(4[-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-PIPERAZINYL)-DIBENZO[B,F][1,4]THIAZEPINE ET SON SEL FUMARATE
  申请人：CAMBREX CHARLES CITY INC

  公开号：WO2006135544A1

  公开（公告）日：2006-12-21

  [EN] The invention is directed a method for synthesizing l l-(4-[2-(2- hydroxyethoxy)ethyl]-piperazinyl)-dibenzo[b,f] [l,4]thiazepine (quetiapine) and for recovering quetiapine as its fumarate salt in which dibenzo[b,f][l,4]thiazepine- l l(10H)one is chlorinated in the presence of a trialkyl amine base using a slight molar excess of phosphorous oxychloride to produce l l-chloro-dibenzo[b,f] [l,4]thiazepine which then is alkylated with piperazine to l l-piperazinyldibenzo[b,f] [l,4]thiazepine, which finally is alkylated with 2-(2-chloroethoxy)ethanol.
  [FR] Cette invention concerne un procédé permettant de synthétiser 1 1-(4-[2-(2- hydroxyethoxy)ethyl]-piperazinyl)-dibenzo[b,f] [l,4]thiazepine (quetiapine) et de récupérer la quetiapine en tant que sel fumarate de ce composé, dans lequel dibenzo[b,f][l,4]thiazepine- l l(10H)one est chloré en présence d'une base amine trialkyle au moyen d'un léger excès moléculaire d'oxychlorure de phosphore afin de produire l l-chloro-dibenzo[b,f] [l,4]thiazepine lequel est ensuite alkylé avec de la pipérazine à l l-piperazinyldibenzo[b,f] [l,4]thiazepine, lequel, enfin, est alkylé avec du 2-(2-chloroethoxy)ethanol.