糖原磷酸化酶抑制剂 | 648926-15-2

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 糖原磷酸化酶抑制剂
• 英文名称: 1-(3-(3-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)ureido)-4-methoxyphenyl)-3-methylurea
• 英文别名: Glycogen Phosphorylase Inhibitor；2-chloro-4,5-difluoro-N-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide
• CAS: 648926-15-2
• 化学式: C₁₇H₁₅ClF₂N₄O₄
• 分子量: 412.78
• InChiKey: ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.490±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF:5.0(最大浓度 mg/mL);12.11(最大浓度 mM)DMSO:5.0(最大浓度 mg/mL);12.11(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4-硝基苯甲醚 在 tin(ll) chloride 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 糖原磷酸化酶抑制剂
  参考文献：
  名称：

  酰基脲作为人类肝糖原磷酸化酶抑制剂，用于治疗2型糖尿病。

  摘要：

  使用集中筛选方法，已发现酰基脲是人类肝糖原磷酸化酶（hlGPa）的新型抑制剂。与兔肌肉糖原磷酸化酶b形成复合物的筛选命中1（IC50 = 2 microM）的X射线结构表明，该1结合在AMP位点，即二聚酶的主要变构效应物位点。X射线结构数据支持的化学优化的第一个周期产生了衍生物21，该衍生物抑制hlGPa，IC50为23 +/- 1 nM，但在离体大鼠肝细胞中仅显示中等程度的细胞活性（IC50 = 6.2 microM）。（i）3D药效团模型指导进一步优化，该模型源自24种化合物的训练集，揭示了生物活性的关键化学特征，以及（ii）与hlGPa形成复合物的21的1.9埃晶体结构。合成了第二组化合物，得到具有改善的细胞活性的42种化合物（h1GPa IC 50 ＝ 53 +/- 1nM；肝细胞IC 50 ＝ 380nM）。给麻醉的Wistar大鼠施用42只导致胰高血糖素诱导的高血糖峰显着降低。

  DOI：

  10.1021/jm049034y

文献信息

• [DE] HARNSTOFF- UND URETHAN-SUBSTITUIERTE ACYLHARNSTOFFE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL<br/>[EN] UREA-SUBSTITUTED AND URETHANE-SUBSTITUTED ACYLUREAS, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] ACYLUREES SUBSTITUEES PAR UREE ET URETHANE, PROCEDES PERMETTANT DE LES PRODUIRE ET LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS
  申请人：AVENTIS PHARMA GMBH

  公开号：WO2004007437A1

  公开（公告）日：2004-01-22

  Die Erfindung betrifft Harnstoff- und Urethan-substituierte Acylharnstoffe sowie deren physiologisch verträgliche Salze und physiologisch funktionellen Derivate. Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Antidiabetika.

  这项发明涉及尿素和脲基取代的酰基尿素，以及其生理相容盐和生理功能衍生物。因此，该发明涉及具有如下所示的结构的化合物（I），其中残基具有所述的含义，以及其生理相容盐和制备方法。这些化合物可用作抗糖尿病药物。
• Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use
  申请人：——

  公开号：US20040087659A1

  公开（公告）日：2004-05-06

  The invention relates to urea- and urethane-substituted acylureas and to their physiologically tolerated salts and physiologically functional derivatives. In particular, the invention relates to the compounds of the formula I 1 wherein the radicals have meanings described herein, and to their physiologically tolerated salts and to processes for their preparation. The compounds are suitable for example as antidiabetics.

  本发明涉及尿素和脲基取代的酰基脲以及其生理耐受盐和生理功能衍生物。具体而言，本发明涉及式I1的化合物，其中基团的含义如下所述，以及其生理耐受盐和制备它们的过程。这些化合物例如适用于抗糖尿病药物。
• UREA-AND URETHANE-SUBSTITUTED ACYLUREAS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE
  申请人：Defossa Elisabeth

  公开号：US20080033042A1

  公开（公告）日：2008-02-07

  The invention relates to urea- and urethane-substituted acylureas and to their physiologically tolerated salts and physiologically functional derivatives. In particular, the invention relates to the compounds of the formula I wherein the radicals have meanings described herein, and to their physiologically tolerated salts and to processes for their preparation. The compounds are suitable for example as antidiabetics.

  该发明涉及尿素和脲基取代的酰基脲，以及它们的生理耐受盐和生理功能衍生物。特别地，该发明涉及式I中的化合物，其中基团的含义如下所述，以及它们的生理耐受盐和制备它们的过程。这些化合物例如适用于作为抗糖尿病药物。
• Non-invasive assessment of hepatic mitochondrial metabolism by positional isotopomer NMR tracer analysis (PINTA)
  申请人：YALE UNIVERSITY

  公开号：US11484608B2

  公开（公告）日：2022-11-01

  The present provides a Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA) method that can be used to noninvasively assess rates of hepatic mitochondrial oxidation (VCS) and/or pyruvate carboxylase (VPC) flux in a subject. In certain embodiments, the methods utilize a combined NMR/gas chromatography-mass spectrometry analysis of plasma following infusion of [3-13C]lactate and glucose tracer. The method of the invention provides investigators with a tool to non-invasively examine the role of altered hepatic mitochondrial metabolism and study the effects of therapeutic interventions for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and type 2 diabetes (T2D).

  本研究提供了一种定位同位素核磁共振示踪分析（PINTA）方法，可用于无创评估受试者肝线粒体氧化（VCS）和/或丙酮酸羧化酶（VPC）通量的速率。在某些实施方案中，该方法在输注[3-13C]乳酸盐和葡萄糖示踪剂后，利用核磁共振/气相色谱-质谱联用分析血浆。本发明的方法为研究人员提供了一种工具，可以非侵入性地检查肝线粒体代谢改变的作用，并研究治疗干预对治疗非酒精性脂肪肝（NAFLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和 2 型糖尿病（T2D）的影响。
• METHOD OF TREATING CANCER WITH AN ELEVATED GLYCOGEN CONTENT
  申请人：University of Kentucky Research Foundation

  公开号：US20200215031A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  A method of treating cancer is provided. The method includes administering to a subject in need thereof an effective amount of a compound selected from the group consisting of a glycogen phosphorylase inhibitor, a glycogen synthase inhibitor, a glycogen degradation molecule, an anti-sense oligonucleotide that down-regulates glycogen synthesis, and combinations thereof, where the cancer includes elevated levels of glycogen.