4,6-dichloropyrimidoindole | 1221177-84-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4,6-dichloropyrimidoindole
• 英文别名: 4,6-dichloropyrimido[4,5-b]indole；4,6-dichloro-9H-pyrimido[4,5-b]indole；4,6-Dichloro-9H-pyrimido[4,5-B]indole
• CAS: 1221177-84-9
• 化学式: C₁₀H₅Cl₂N₃
• 分子量: 238.076
• InChiKey: DVHDVRMZBIAUIN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  447.2±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.626±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  41.6
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4,6-dichloropyrimidoindole 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 N,O-双三甲硅基乙酰胺 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 11.17h， 生成 4,6-bis(furan-2-yl)-9-(2,3,5-tri-O-benzoyl-β-d-ribofuranosyl)-9H-pyrimido[4,5-b]indole
  参考文献：
  名称：

  4,6-二取代嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷的合成及抗病毒活性

  摘要：

  通过相应保护的4,6-二氯嘧啶基[4,5- b ]的选择性Pd催化交叉偶联反应，制备了一系列新的在位置4带有苯基或杂芳基的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷。吲哚核糖核苷与（杂）芳基硼酸或锡烷，然后脱保护。在更苛刻的条件下和使用X-Phos配体的进一步交叉偶联在位置6进行，得到4,6-二取代的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷。这些化合物中的某些显示出对登革热病毒的抗病毒活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.021
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯硝基苯 在 potassium tert-butylate 、 溶剂黄146 、 锌 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 50.5h， 生成 4,6-dichloropyrimidoindole
  参考文献：
  名称：

  4,6-二取代嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷的合成及抗病毒活性

  摘要：

  通过相应保护的4,6-二氯嘧啶基[4,5- b ]的选择性Pd催化交叉偶联反应，制备了一系列新的在位置4带有苯基或杂芳基的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷。吲哚核糖核苷与（杂）芳基硼酸或锡烷，然后脱保护。在更苛刻的条件下和使用X-Phos配体的进一步交叉偶联在位置6进行，得到4,6-二取代的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷。这些化合物中的某些显示出对登革热病毒的抗病毒活性。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.08.021

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2011056739A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  Disclosed are compounds having formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, Z1, Z2, Z3 and Z4 are as defined herein, and methods of making and using the same.

  揭示了具有化学式（I）的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Z1、Z2、Z3和Z4如本文所定义，并且揭示了制备和使用这些化合物的方法。
• Discovery and Evaluation of Enantiopure 9H-pyrimido[4,5-b]indoles as Nanomolar GSK-3β Inhibitors with Improved Metabolic Stability
  作者：Stanislav Andreev、Tatu Pantsar、Ahmed El-Gokha、Francesco Ansideri、Mark Kudolo、Débora Bublitz Anton、Giulia Sita、Jenny Romasco、Christian Geibel、Michael Lämmerhofer、Márcia Ines Goettert、Andrea Tarozzi、Stefan A. Laufer、Pierre Koch

  DOI：10.3390/ijms21217823

  日期：——

  Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) is a potential target in the field of Alzheimer’s disease drug discovery. We recently reported a new class of 9H-pyrimido[4,5-b]indole-based GSK-3β inhibitors, of which 3-(3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)propanenitrile (1) demonstrated promising inhibitory potency. However, this compound underwent rapid degradation by human liver microsomes. Starting from 1, we prepared a series of amide-based derivatives and studied their structure–activity relationships against GSK-3β supported by 1 µs molecular dynamics simulations. The biological potency of this series was substantially enhanced by identifying the eutomer configuration at the stereocenter. Moreover, the introduction of an amide bond proved to be an effective strategy to eliminate the metabolic hotspot. The most potent compounds, (R)-3-(3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile ((R)-2) and (R)-1-(3-((7-bromo-9Hpyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)propan-1-one ((R)-28), exhibited IC50 values of 480 nM and 360 nM, respectively, and displayed improved metabolic stability. Their favorable biological profile is complemented by minimal cytotoxicity and neuroprotective properties.

  糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是阿尔茨海默病药物发现领域的潜在靶点。我们最近报道了一类新的基于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的GSK-3β抑制剂，其中3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙腈（1）展现出有希望的抑制效能。然而，这种化合物在人类肝微粒体中迅速降解。从1开始，我们制备了一系列基于酰胺的衍生物，并通过1微秒分子动力学模拟研究了它们与GSK-3β的结构活性关系。通过确定立体中心处的优势构型，这一系列的生物效能得到了显著增强。此外，引入酰胺键被证明是消除代谢热点的有效策略。最有效的化合物，（R）-3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（（R）-2）和（R）-1-(3-((7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙酮（（R）-28），分别展现出480 nM和360 nM的IC50值，并表现出改善的代谢稳定性。它们有利的生物特性得到了最低的细胞毒性和神经保护性质的补充。
• Sugar modified pyrimido[4,5-<i>b</i>]indole nucleosides: synthesis and antiviral activity
  作者：Juraj Konč、Michal Tichý、Radek Pohl、Jan Hodek、Petr Džubák、Marián Hajdúch、Michal Hocek

  DOI：10.1039/c7md00319f

  日期：——

  Three types of sugar modified pyrimido[4,5-b]indole nucleosides (2′-deoxy-2′-fluororibo-, 2′-deoxy-2′-fluoroarabino- and arabinonucleosides) were synthesized by glycosylation of 4,6-dichloropyrimido[4,5-b]indole followed by modification of sugar moiety and introduction of substituents into position 4 by cross-coupling reactions or nucleophilic substitutions. Some 2′-fluororibo- and 2′-fluoroarabinonucleosides

  通过4,6-二氯嘧啶基的糖基化反应，合成了三种类型的糖修饰的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核苷（2'-脱氧-2'-氟核糖-，2'-脱氧-2'-氟阿拉伯糖核苷和阿拉伯糖核苷）。 [4，5- b ]吲哚，其后修饰糖部分，并通过交叉偶联反应或亲核取代将取代基引入位置4。一些2'-氟核糖核苷和2'-氟阿拉伯糖核苷显示出有趣的抗HCV活性（IC 50 = 1.6–20μM），后一种化合物也具有一些抗登革热活性（IC 50 = 10.8–40μM）。
• 6-Aryl-4-amino-pyrimido[4,5-b]indole 2′-deoxyribonucleoside triphosphates (benzo-fused 7-deaza-dATP analogues): Synthesis, fluorescent properties, enzymatic incorporation into DNA and DNA-protein binding study
  作者：Andrea Bosáková、Pavla Perlíková、Michal Tichý、Radek Pohl、Michal Hocek

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.07.054

  日期：2016.10

  Four 6-substituted 4-amino-pyrimido[4,5-b]indole 2′-deoxyribonucleoside triphosphates (dABXTPs) were prepared by glycosylation of 4,6-dichloropyrimidoindole followed by ammonolysis, cross-coupling and triphosphorylation. They were found to be moderate to good substrates for DNA polymerases in primer extension. They also exerted fluorescence with emission maxima 335–378 nm. When incorporated to oligonucleotide

  通过4,6-二氯嘧啶吲哚的糖基化，然后进行氨解，交叉偶联和三磷酸化反应，制备了四个6-取代的4-氨基-嘧啶并[4,5- b ]吲哚2'-脱氧核糖核苷三磷酸（dA BX TP s）。发现它们在引物延伸中是DNA聚合酶的中等至良好底物。他们还发射了最大335-378 nm的荧光。当掺入寡核苷酸探针时，它们没有显示出明显的错配区分，但是6-苯并呋喃基4-氨基-嘧啶基[4,5- b ]吲哚核苷酸在用SSB蛋白进行的实验中显示出对蛋白结合的有用敏感性。
• Synthesis and antiviral activity of 4,6-disubstituted pyrimido[4,5-b]indole ribonucleosides
  作者：Michal Tichý、Radek Pohl、Hao Ying Xu、Yen-Liang Chen、Fumiaki Yokokawa、Pei-Yong Shi、Michal Hocek

  DOI：10.1016/j.bmc.2012.08.021

  日期：2012.10

  A series of new pyrimido[4,5-b]indole ribonucleosides bearing phenyl or hetaryl group at position 4 has been prepared by selective Pd-catalyzed cross-coupling reactions of the corresponding protected 4,6-dichloropyrimido[4,5-b]indole ribonucleoside with (het)arylboronic acids or stannanes followed by deprotection. Further cross-couplings under harsher conditions and employing X-Phos ligand proceeded

  通过相应保护的4,6-二氯嘧啶基[4,5- b ]的选择性Pd催化交叉偶联反应，制备了一系列新的在位置4带有苯基或杂芳基的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷。吲哚核糖核苷与（杂）芳基硼酸或锡烷，然后脱保护。在更苛刻的条件下和使用X-Phos配体的进一步交叉偶联在位置6进行，得到4,6-二取代的嘧啶并[4,5- b ]吲哚核糖核苷。这些化合物中的某些显示出对登革热病毒的抗病毒活性。