3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚 | 601514-19-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚
• 英文名称: TWS 119
• 英文别名: 3-(6-(3-aminophenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenol；3-[6-(3-aminophenyl)-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yloxy]phenol；3-(6-(3-aminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yloxy)phenol；GSK3β inhibitor XII；TWS119；3-((6-(3-AMINOPHENYL)-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL)OXY)PHENOLNeurogenesis Inducer；3-[[6-(3-Aminophenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy]phenol
• CAS: 601514-19-6
• 化学式: C₁₈H₁₄N₄O₂
• 分子量: 318.335
• InChiKey: VPVLEBIVXZSOMQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  249 °C
• 密度：
  1.42
• 溶解度：
  不溶于水；不溶于乙醇； DMSO 中≥15.9 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  97
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H319

制备方法与用途

生物活性

TWS119是一种GSK-3β抑制剂，在无细胞试验中IC50为30 nM；能够诱导神经细胞的分化，并且有助于干细胞生物学的研究。

体外研究

使用1 μM TWS119处理P19细胞，使约30-40%的细胞进行分化，尤其分化为神经细胞谱系。根据标准EB形成法并结合TWS119处理，产生60%的神经分化，计数TuJ1阳性细胞。TWS119与GSK-3β(KD = 126 nM)紧密结合，并通过表面等离子共振(SPR)量化其IC50为30 nM。在小鼠胚胎癌和ES细胞中，TWS119有效诱导神经分化。处理肝星状细胞(HSC)，降低β-catenin磷酸化，诱导β-catenin核易位，提高谷氨酰胺合成酶产量，并阻碍平滑肌肌动蛋白和Wnt5a的合成，同时促进胶质蛋白酸性蛋白、Wnt10b和成对的同源结构域转录因子2c的表达。TWS119触发β-catenin迅速累积，增强其与含Tcf 和Lef结合DNA序列寡核苷酸的核蛋白相互作用，并大幅上调Tcf7、Lef1和其他Wnt靶点基因包括Jun、Ezd7(编码Frizzled-7)和Nlk(编码Nemo样激酶)。此外，TWS119提高T细胞特定杀伤力并增强与保护IL-2产生能力相关的IFN-g释放。最新研究显示，TWS119处理多克隆活化人类T细胞时诱导Wnt信号。与表达CD45RO(+)CD62L(-)效应表型的对照激活T细胞相比，这些T细胞具有天然CD45RA(+)CD62L(+)表型，并且这种作用存在剂量依赖性。

体内研究

TWS119按30 mg/kg计量处理时，细胞表面表达低水平CD44和高水平CD62L。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚 在 硫酰氟 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 以100%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  SuFEx 点击化学实现后期药物功能化

  摘要：

  硫 (VI) 氟化物交换 (SuFEx) 是一个新的点击化学转化系列，它依赖于现成的材料来生产带有 SVI-F 基序的化合物。SuFEx 在药物发现中的潜力才刚刚开始被探索。我们报告了 SuFEx 化学的第一种方法，用于在 96 孔板中原位将酚类化合物转化为其各自的芳基氟硫酸盐衍生物。该方法与自动合成和筛选兼容，可快速评估原位生成的粗产物的生物活性。使用这种方法，我们对一组已知的抗癌药物进行后期功能化，以生成相应的芳基氟硫酸盐。这些原位生成的芳基氟硫酸盐与其酚类前体在癌细胞生长抑制试验中直接进行测试。我们发现了三种芳基氟硫酸盐，与其苯酚前体相比，具有更好的抗癌细胞增殖活性。在这三种化合物中，氟维司群的氟硫酸盐衍生物具有显着增强的下调 ER+ 乳腺癌细胞系 MCF-7 中雌激素受体 (ER) 表达的活性，以及​​目前正在临床评估的通用抗癌药物 Combretastatin A4 的氟硫酸盐衍生物。试验显示抗药性结肠癌细胞系

  DOI：

  10.1021/jacs.7b12788
• 作为产物：
  描述：

  3-(4-(3-methoxyphenoxy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl)aniline 在 三溴化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以80%的产率得到3-[[6-(3-氨基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]苯酚
  参考文献：
  名称：

  Efficient formation of 4,6-disubstituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines: a novel route to TWS119, a glycogen synthase kinase-3β inhibitor

  摘要：

  A concise synthesis of 4,6-disubstituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines is described. The key step involves the formation of an ether or thioether linkage along with concurrent ring closure in one-pot to yield the desired product in only two steps from a common intermediate. The reaction is chemoselective to incorporate phenol, thiophenol, and thiol. This method enabled efficient production of TWS119, a glycogen synthase kinase-3 beta inhibitor. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2010.05.032

文献信息

• Compositions And Methods For Inhibiting Expression Of GSK-3 Genes
  申请人：Sah Dinah Wen-Yee

  公开号：US20110184046A1

  公开（公告）日：2011-07-28

  The invention relates to a double-stranded ribonucleic acid (dsRNA) targeting Glycogen Synthase Kinase-3 (GSK-3), and methods of using the dsRNA to inhibit expression of GSK-3.

  这项发明涉及一种靶向糖原合成酶激酶-3（GSK-3）的双链核糖核酸（dsRNA），以及使用该dsRNA抑制GSK-3表达的方法。
• Compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
  申请人：Ding Sheng

  公开号：US20050038049A1

  公开（公告）日：2005-02-17

  The invention provides a novel class of compounds and compositions that are useful in the treatment or prevention of diseases or disorders associated with kinases, particularly GSK-3β, c-Abl, HER-1, HER-2, KDR, Flt-3, c-Raf-1, PDGFR-β, c-Kit, Flt-4, Flt-1, Tek, c-src, CDK1, PDK1, FGFR-1, FGFR-2, Fer, MAP3K13, EPHA7 and c-Met kinases. The invention further relates to the use of the compounds of the invention as potent inducers of neurogenesis in embryonic stem cells.

  本发明提供了一类新型化合物和组合物，可用于治疗或预防与激酶有关的疾病或疾病，特别是GSK-3β，c-Abl，HER-1，HER-2，KDR，Flt-3，c-Raf-1，PDGFR-β，c-Kit，Flt-4，Flt-1，Tek，c-src，CDK1，PDK1，FGFR-1，FGFR-2，Fer，MAP3K13，EPHA7和c-Met激酶相关的疾病或疾病。本发明进一步涉及使用本发明的化合物作为胚胎干细胞中神经元发生的强效诱导剂。
• 6-phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds that induce neuronal differentiation in embryonic stem cells
  申请人：IRM LLC

  公开号：US07253166B2

  公开（公告）日：2007-08-07

  The invention provides a novel class of compounds and compositions of Formula I: in which R1, R2 and R3 are defined herein, that are useful in the treatment or prevention of diseases or disorders associated with kinases, particularly GSK-3β, c-Abl, HER-1, HER-2, KDR, Flt-3, c-Raf-1, PDGFR-β, c-Kit, Flt-4, Flt-1, Tek, c-src, CDK1, PDK1, FGFR-1, FGFR-2, Fer, MAP3K13, EPHA7 and c-Met kinases. The invention further relates to the use of the compounds of the invention as potent inducers of neurogenesis in embryonic stem cells.

  本发明提供了一种新型的化合物和组合物，其化学式为I：其中R1、R2和R3的定义如本文所述，这些化合物对于治疗或预防与激酶相关的疾病或疾病具有用处，尤其是GSK-3β、c-Abl、HER-1、HER-2、KDR、Flt-3、c-Raf-1、PDGFR-β、c-Kit、Flt-4、Flt-1、Tek、c-src、CDK1、PDK1、FGFR-1、FGFR-2、Fer、MAP3K13、EPHA7和c-Met激酶。本发明进一步涉及将本发明的化合物作为胚胎干细胞神经发生的有效诱导剂使用。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR PRESERVING PLATELET FUNCTION
  申请人：BIOVEC TRANSFUSION, LLC

  公开号：US20150056604A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  Compositions and methods for maintaining platelet functionality and extending the shelf-life of platelets are described. Platelet preservation compositions include a photosensitizer and a plurality of platelet preservation agents. A method for preserving platelets and extending their shelf-life includes irradiating a platelet mixture containing a photosensitizer under conditions sufficient to activate the photosensitizer and inactivate microbes in the platelet mixture to form a microbe-depleted platelet preparation. A plurality of platelet preservation agents are added to the microbe-depleted platelet preparation for extending the platelet shelf-life. Prior to transfusion, the photosensitizer and platelet preservation agents can be removed by diafiltration and/or the use of compound adsorption devices.

  本文描述了维持血小板功能和延长血小板货架寿命的组合物和方法。血小板保存组合物包括光敏剂和多种血小板保存剂。一种保存血小板并延长其货架寿命的方法包括在足以激活光敏剂并灭活血小板混合物中的微生物的条件下，照射含有光敏剂的血小板混合物，以形成去除微生物的血小板制备物。在延长血小板货架寿命之前，向去除微生物的血小板制备物中添加多种血小板保存剂。在输血之前，可以通过透析和/或使用化合物吸附装置去除光敏剂和血小板保存剂。
• METHOD OF PRODUCING PANCREATIC HORMONE-PRODUCING CELLS
  申请人：Takeda Pharmaceutical Company Limited

  公开号：EP2604685A1

  公开（公告）日：2013-06-19

  The present invention aims to provide a production method of pancreatic hormone-producing cells in a form more mimicking the pancreatogenesis. A method of producing pancreatic hormone-producing cells, comprising subjecting stem cells to the following steps (1) - (6) : (1) a step of cultivating stem cells in a medium containing a Rho kinase inhibitor (2) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (1) in a medium containing a GSK3 inhibitor (3) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (2) in a medium containing GSK3 inhibitor and an activator of activin receptor-like kinase-4,7 (4) a step of forming a cell mass from the cells obtained in the aforementioned (3), and cultivating the cell mass in a suspension state in a medium (5) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (4) in a medium containing a retinoic acid receptor agonist, an inhibitor of AMP-activated protein kinase and/or activin receptor-like kinase-2,3,6, an inhibitor of activin receptor-like kinase-4,5,7 and a cell growth factor (6) a step of cultivating the cells obtained in the aforementioned step (5).

  本发明旨在提供一种生产胰腺激素分泌细胞的方法，其形式更模拟胰腺的生成。 一种生产胰腺激素产生细胞的方法，包括使干细胞经受以下步骤(1)-(6)： (1) 在含有 Rho 激酶抑制剂的培养基中培养干细胞的步骤 (2) 在含有 GSK3 抑制剂的培养基中培养上述步骤(1)中获得的细胞的步骤 (3) 在含有 GSK3 抑制剂和活化素受体样激酶激活剂-4,7 的培养基中培养上述步骤（2）中获得的细胞的步骤 (4) 将上述步骤(3)中获得的细胞形成细胞团，并在培养基中以悬浮状态培养该细胞团的步骤 (5) 在含有维甲酸受体激动剂、AMP 活化蛋白激酶和/或活化因子受体样激酶-2,3,6 的抑制剂、活化因子受体样激酶-4,5,7 的抑制剂和细胞生长因子的培养基中培养上述步骤（4）中获得的细胞的步骤 (6) 培养上述步骤（5）中获得的细胞。