tert-butyl (1S)-1-(chloromethyl)-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate | 1001016-56-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl (1S)-1-(chloromethyl)-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate
• CAS: 1001016-56-3
• 化学式: C₁₈H₂₀ClNO₂
• 分子量: 317.815
• InChiKey: LITLNICSYVUFSG-CYBMUJFWSA-N

物化性质

• 沸点：
  432.4±24.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.206±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl (1S)-1-(chloromethyl)-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate 在 盐酸 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 1-(S,R)-(chloromethyl)-3-[(5,6,7-trimethoxyindol-2-yl)carbonyl]-1,2-dihydro-3H-benz[e]indol
  参考文献：
  名称：

  [EN] CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION
  [FR] DÉRIVÉS CBI SUJETS À UNE ACTIVATION RÉDUCTRICE

  摘要：

  一种独特的N-酰基O-氨基酚前药类CBI-TMI和CBI-indole2已合成，并证明它们是前药，受到亲核断裂弱N-O键的还原激活，有效地释放自由药物，在功能细胞活性测定中表现出接近或匹配自由药物活性的细胞毒活性，同时在离体DNA烷基化条件下基本稳定。最令人印象深刻的是，评估代表性O-(酰胺基)前药8的体内抗肿瘤活性表明，它们接近或超过了自由药物本身（CBI-indole2）的效力，表明这些无活性前药不仅在体内有效释放自由药物，而且在体内提供了与控制或靶向释放相关的额外优势。

  公开号：

  WO2009064908A1
• 作为产物：
  描述：

  2-萘胺盐酸盐 在 甲醇 、 4-二甲氨基吡啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 偶氮二异丁腈 、 三正丁基氢锡 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 64.92h， 生成 tert-butyl (1S)-1-(chloromethyl)-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate 、 tert-butyl (1R)-1-(chloromethyl)-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION
  [FR] DÉRIVÉS CBI SUJETS À UNE ACTIVATION RÉDUCTRICE

  摘要：

  一种独特的N-酰基O-氨基酚前药类CBI-TMI和CBI-indole2已合成，并证明它们是前药，受到亲核断裂弱N-O键的还原激活，有效地释放自由药物，在功能细胞活性测定中表现出接近或匹配自由药物活性的细胞毒活性，同时在离体DNA烷基化条件下基本稳定。最令人印象深刻的是，评估代表性O-(酰胺基)前药8的体内抗肿瘤活性表明，它们接近或超过了自由药物本身（CBI-indole2）的效力，表明这些无活性前药不仅在体内有效释放自由药物，而且在体内提供了与控制或靶向释放相关的额外优势。

  公开号：

  WO2009064908A1

文献信息

• A Unique Class of Duocarmycin and CC-1065 Analogues Subject to Reductive Activation
  作者：Wei Jin、John D. Trzupek、Thomas J. Rayl、Melinda A. Broward、George A. Vielhauer、Scott J. Weir、Inkyu Hwang、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/ja075398e

  日期：2007.12.1

  activating such derivatives (tunable N-O bond cleavage) and increasing their sensitivity to the prodrug treatment. Preliminary studies indicate the prodrugs effectively release the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable and unreactive to in vitro DNA alkylation conditions (<0.1-0.01% free drug release)

  据报道，CBI-TMI 和 CBI-indole2 的 N-酰基 O-氨基苯酚衍生物是 Duocarmycin 和 CC-1065 类抗肿瘤剂的一类新的还原活化前药的原型成员。期望低氧肿瘤环境具有更高的还原能力，携带内在更高浓度的“还原性”亲核试剂（例如硫醇），能够激活此类衍生物（可调节的 NO 键裂解）并增加它们对前药治疗的敏感性。初步研究表明，前药在功能细胞试验中有效释放游离药物，细胞毒活性接近或匹配游离药物的活性，但仍保持基本稳定，对体外 DNA 烷基化条件无反应（<0.1-0.01% 游离药物释放）和pH 7.0 磷酸盐缓冲液，并在人血浆中表现出稳定的半衰期 (t1/2 = 3 h)。体内代表性 O-（酰氨基）前药的表征表明它们接近效力并超过游离药物本身（CBI-吲哚2）的功效，表明游离药物不仅能从无活性的前药中有效释放，而且它们提供了与体内受控或靶向释放相关的额外优势。
• CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION
  申请人：Boger Dale

  公开号：US20110112163A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  A unique class of N-acyl O-amino phenol prodrugs of CBI-TMI and CBI-indole 2 were synthesized and shown to be prodrugs, subject to reductive activation by nucleophilic cleavage of a weak N—O bond, effectively releasing the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Most impressively, assessment of the in vivo antitumor activity of a representative O-(acylamino) prodrug, 8, indicate that they approach the potency and exceed the efficacy of the free drug itself (CBI-indole 2 ), indicating that the inactive prodrugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.
• US8377981B2
  申请人：——

  公开号：US8377981B2

  公开（公告）日：2013-02-19
• [EN] CHIMER CONTAINING A TARGETING PORTION LINKED TO A SCISSION-ACTIVATED DUOCARMYCIN-TYPE PRODRUG<br/>[FR] CHIMÈRE CONTENANT UNE PARTIE DE CIBLAGE LIÉE À UN PROMÉDICAMENT DE TYPE DUOCARMYCINE ACTIVÉE PAR SCISSION
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2009064913A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  A scissile chimer molecule comprised of a targeting polypeptide portion covalently attached by a linker group to a chimer molecule precursor that is a hydroxy- functional prodrug pharmaceutical portion such as a cytotoxic or antitumor compound is disclosed. The targeting polypeptide binds to a predetermined target molecule or a portion, and the prodrug in drug form after scission from the targeting polypeptide portion is cytotoxic. The hydroxy- functional prodrug pharmaceutical portion of the chimer is also disclosed. A pharmaceutical composition containing dissolved or dispersed scissile chimer molecules and a method of using that composition for treating cancer cells are also disclosed.
• [EN] CBI DERIVATIVES SUBJECT TO REDUCTIVE ACTIVATION<br/>[FR] DÉRIVÉS CBI SUJETS À UNE ACTIVATION RÉDUCTRICE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2009064908A1

  公开（公告）日：2009-05-22

  A unique class of N-acyl O-amino phenol prodrugs of CBI-TMI and CBI-indole2 were synthesized and shown to be prodrugs, subject to reductive activation by nucleophilic cleavage of a weak N-O bond, effectively releasing the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Most impressively, assessment of the in vivo antitumor activity of a representative O- (acylamino) prodrug, 8, indicate that they approach the potency and exceed the efficacy of the free drug itself (CBI-indole2), indicating that the inactive prodrugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.

  一种独特的N-酰基O-氨基酚前药类CBI-TMI和CBI-indole2已合成，并证明它们是前药，受到亲核断裂弱N-O键的还原激活，有效地释放自由药物，在功能细胞活性测定中表现出接近或匹配自由药物活性的细胞毒活性，同时在离体DNA烷基化条件下基本稳定。最令人印象深刻的是，评估代表性O-(酰胺基)前药8的体内抗肿瘤活性表明，它们接近或超过了自由药物本身（CBI-indole2）的效力，表明这些无活性前药不仅在体内有效释放自由药物，而且在体内提供了与控制或靶向释放相关的额外优势。