(R)-4-羟基-N,N-二苯基-2-戊炔酰胺 | 899809-61-1

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: (R)-4-羟基-N,N-二苯基-2-戊炔酰胺
• 中文别名: 4-羟基-N,N-二苯基-(4R)-2-戊炔酰胺；沃拉帕沙母核M-4；沃拉帕沙M-4；沃拉帕沙中间体
• 英文名称: (R)-4-hydroxy-N,N-diphenylpent-2-ynamide
• 英文别名: (4R)-4-hydroxy-N,N-diphenylpent-2-ynamide
• CAS: 899809-61-1
• 化学式: C₁₇H₁₅NO₂
• 分子量: 265.312
• InChiKey: YGFCFRBHEOHPJI-CQSZACIVSA-N

物化性质

• 沸点：
  411.9±47.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

应用

沃拉帕沙M-4 可作为有机合成中间体和医药中间体，主要用于实验室研发和化工生产过程中。

制备 在100ml茄形瓶中依次加入(R)-3-丁炔-2-醇（8.0g，0.114mol）、THF（50ml）、一滴浓硫酸和HMDS（29.6g，0.18mol），所得白色悬浊液加热回流4小时。在-50~-40℃条件下，以2.5M正丁基锂（55ml，0.14mol）进行滴加，得浅黄色清液，继续搅拌1小时。随后滴加N,N-二苯基-1H-咪唑-1-甲酰胺（36g，0.136mol）的THF（218ml）和甲苯（87ml）混合溶液，得橙色清液。加入5N硫酸（123ml，0.308mol）淬灭后，再升至30℃搅拌1小时。分液，有机相依次用5N硫酸（12.6ml，0.063mol）、饱和氯化钠水溶液（32.0ml×2）洗涤，并以碳酸氢钠溶液调pH值至7，减压浓缩至干得到黄色固体沃拉帕沙M-4粗品32g。对沃拉帕沙M-4粗品（10g，0.038mol），加入甲苯（30ml）加热回流2小时，冷却至室温后过滤，并真空干燥得黄色固体24.0g，收率为79.2%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-4-羟基-N,N-二苯基-2-戊炔酰胺 在 N-甲基吗啉 、 喹啉 、 palladium 10% on activated carbon 、 Pd/CaCO₃ 、 氢气 、 三甲基乙酰氯 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， -5.0~140.0 ℃ 、2.0 MPa 条件下， 反应 29.0h， 生成 [(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(二苯基氨基)羰基]十二氢-1-甲基-3-氧代萘并[2,3-c]呋喃-6-基]氨基甲酸乙酯
  参考文献：
  名称：

  沃拉帕沙中间体的制备方法

  摘要：

  本发明属于有机合成和药物合成领域，涉及沃拉帕沙的中间体的制备方法。本发明的制备方法，通过将外消旋的(E)‑3‑(5‑氨基环己‑1‑烯‑1‑基)丙烯酸或其酯类化合物与D‑苹果酸反应，拆分得到光学纯的(R,E)‑3‑(5‑氨基环己‑1‑烯‑1‑基)丙烯酸或其酯类D‑苹果酸盐，再将该化合物转化为(R,E)‑3‑(5‑((乙氧羰基)氨基)环己‑1‑烯‑1‑基)丙烯酸，该中间体再转化为沃拉帕沙的后续中间体。本发明的制备方法与现有技术的方法相比，收率显著提高，且原料容易获得，生产成本低，制备简单易操作，反应试剂对环境友好，明显优于现有技术，特别适合工业化生产。

  公开号：

  CN107540564B
• 作为产物：
  描述：

  [(2R)-5-oxo-5-(N-phenylanilino)pent-3-yn-2-yl] acetate 在 Lipase PS 水 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 (R)-4-羟基-N,N-二苯基-2-戊炔酰胺
  参考文献：
  名称：

  WO2006/76565

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] 7A-AMIDE SUBSTITUTED-6,6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS BICYCLIQUES DE 7A-AMIDE SUBSTITUÉ-6,6-DIFLUORO HIMBACINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015026693A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The present invention relates to bicyclic himbacine derivatives of the formula (structurally represented) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R1 is -[C(Ra)(Rb)]x-[C(Rb)(Rb)]y-C(0)NH2, or -N(H)-[(CH2)]zC(0)-NH2; W is any of the recited compounds and the remaining variables are described herein. The compounds of the invention are effective inhibitors of the PAR -1 receptor. The inventive compounds may be used for the treatment or prophylaxis of disease states such as ASC, secondary prevention of myocardial infarction or stroke, or PAD.

  本发明涉及公式（结构表示）中的双环希巴辛衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1为-[C(Ra)(Rb)]x-[C(Rb)(Rb)]y-C(0)NH2，或-N(H)-[(CH2)]zC(0)-NH2；W为所述化合物中的任何一个，其余变量在此描述。本发明的化合物是PAR-1受体的有效抑制剂。这些创新的化合物可用于治疗或预防疾病状态，如ASC、心肌梗死或中风的二级预防，或PAD。
• Thrombin Receptor Antagonists Based On The Modified Tricyclic Unit Of Himbacine
  申请人：Chackalamannil Samuel

  公开号：US20080085923A1

  公开（公告）日：2008-04-10

  Multiple stereoisomers of the heterocyclic-substituted tricyclics of the formula: or a pharmaceutically acceptable salt, solvate, or ester of said compound wherein R and the stereochemistry are illustrated in the structural formulas herein are disclosed, as well as pharmaceutical compositions containing them and a method of treating diseases associated with thrombosis, atherosclerosis, restenosis, hypertension, angina pectoris, arrhythmia, heart failure, and cancer by administering said compounds. Combination therapy with other cardiovascular agents is also claimed.

  公开了异环取代的三环化合物的多个立体异构体的化学式：或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中R和立体化学在此处的结构式中有所示，以及含有它们的药物组合物和通过给药这些化合物治疗与血栓形成、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭和癌症相关的疾病的方法。还声明了与其他心血管药物的联合治疗。
• 沃拉帕沙中间体及其制备方法
  申请人：上海科胜药物研发有限公司

  公开号：CN107935883A

  公开（公告）日：2018-04-20

  本发明涉及一种抗凝血药物沃拉帕沙中间体化合物及其制备方法。具体包括：从全新的肟类化合物B出发，经过5步反应合成沃拉帕沙的关键酰胺中间体G。通过这些中间体可以进一步方便的合成沃拉帕沙及其类似物。该路线避免使用高极性高沸点溶剂、避免了温度过低和过高的操作，简单易行，生产成本低，适合工业化生产。具体如下：。
• [EN] 3'-PYRIDYL SUBSTITUTED- 6,6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS BICYCLIQUES DE 3'-PYRIDYL SUBSTITUÉ-6,6-DIFLUORO HIMBACINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015026686A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The present invention relates to bicyclic himbacine derivatives of the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R1 is halo; -CN; alkyi; cycloalkyi; alkoxy; phenyl, which is optionally substituted one or twice independently by alkyi, halo, or -CN; or a thiophene ring, which is optionally substituted once or twice independently by alkyi. The compounds of the invention are effective inhibitors of the PAR-I receptor. The inventive compounds may be used for the treatment or prophylaxis of disease states such as ASC, secondary prevention of myocardial infarction or stroke, or PAD.

  本发明涉及公式的双环Himbacine衍生物或其药学可接受的盐，其中：R1为卤素；-CN；烷基；环烷基；烷氧基；苯基，可选择地独立地被烷基、卤素或-CN取代一次或两次；或噻吩环，可选择地独立地被烷基取代一次或两次。本发明的化合物是PAR-I受体的有效抑制剂。这些创新的化合物可用于治疗或预防疾病状态，如ASC、心肌梗死或中风的二级预防，或PAD。
• Lead Optimization to Advance Protease-Activated Receptor-1 Antagonists in Early Discovery
  作者：Mihirbaran Mandal、Maria Madeira、Rupesh P. Amin、Alexei V. Buevich、Alan Cheng、Marc Labroli、Xiaoxiang Liu、John Acton、Barbara Pio、Andrea Basso、Harry Chobanian、Grace Dong、Jamie Dropinski、Yan Guo、Zhuyan Guo、Stan Kurowski、Walter Korfmacher、Sandra Lee、Dongfang Meng、Debra Ondeyka、Zhiqiang Yang、Rumin Zhang、Huijun Wei、Zhicai Wu、Fengqi Zhang、Gordon Wollenberg、Tesfaye Biftu、William J. Greenlee、Madhu Chintala、Milana Maletic、Zhaoning Zhu

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c02048

  日期：2022.4.14

  Vorapaxar, medicinal chemistry efforts were continued to identify structurally differentiated leads. Toward this goal, extensive structure–activity relationship studies using a C-ring-truncated version of Vorapaxar culminated in the discovery of three leads, represented as 13, 14, and 23. Among these leads, compound 14 possessed favorable pharmacokinetic properties and an off-target profile, which supported

  Vorapaxar 是一种获批的药物，用于减少有心肌梗塞病史或外周动脉疾病患者的血栓性心血管事件。在发现 Vorapaxar 之后，继续进行药物化学努力以识别结构分化的线索。为实现这一目标，使用 C 环截断版本的 Vorapaxar 进行的广泛结构-活性关系研究最终发现了三个线索，分别表示为13、14和23。在这些线索中，化合物14具有良好的药代动力学特性和脱靶特征，这支持了探索性大鼠毒理学研究中的额外分析。