伊斯平斯 | 336113-53-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 伊斯平斯
• 中文别名: 南昌霉素；伊匹尼塞
• 英文名称: (R)-ispinesib
• 英文别名: Ispinesib；N-(3-aminopropyl)-N-((1R)-1-(7-chloro-4-oxo-3-(phenylmethyl)-2-quinazolinyl)-2-methylpropyl)-4-methylbenzamide；N-(3-aminopropyl)-N-[(1R)-1-[7-chloro-4-oxo-3-(phenylmethyl)-2-quinazolinyl]-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide；R-ispinesib；SB-715992；N-(3-aminopropyl)-N-[(1R)-1-(3-benzyl-7-chloro-4-oxoquinazolin-2-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide
• CAS: 336113-53-2
• 化学式: C₃₀H₃₃ClN₄O₂
• 分子量: 517.071
• InChiKey: QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N

物化性质

• 熔点：
  89 - 92°C
• 沸点：
  708.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.21±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  79
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Ispinesib (SB-715992, CK0238273) 是一种有效的、特异性的可逆 kinesin spindle protein (KSP) 抑制剂，其细胞外试验中的 Kiapp 值为 1.7 nM。该化合物对 CENP-E、RabK6、MCAK、MKLP1、KHC 和 Kif1A 没有抑制作用。Ispinesib 可诱导有丝分裂阻滞和细胞凋亡，处于二期临床试验阶段。

靶点

Target	Value
KSP (HsEg5) (Cell-free assay)	1.7 nM (Ki app)

体外研究

Ispinesib 是一种有效可逆的特定KSP变构抑制剂，它通过抑制ADP释放而不改变微管中KSP-ADP复合体的释放来扰乱KSP的运动。该化合物作用于一系列肿瘤细胞系，包括Colo205、Colo201、HT-29、M5076、Madison-109和MX-1，IC50值为1.2 nM至9.5 nM，并表现出很强的细胞毒性。在PC-3前列腺癌细胞中，15 nM 和 30 nM Ispinesib通过调节控制凋亡、细胞增殖、细胞周期和信号基因表达水平（如EGFR、p27、p15和IL-11），抑制细胞增殖并诱导凋亡。7.4 nM至600 nM Ispinesib对一组53种乳腺癌细胞系具有广泛的抑制活性，150 nM Ispinesib可作用于BT-474 和MDA-MB-468细胞，诱导凋亡，提高凋亡细胞比例，并降低抗凋亡的Bcl-XL水平，同时增加促凋亡的Bax和Bid水平。

体内研究

Ispinesib按4.5 mg/kg至15 mg/kg剂量用于携带移植瘤的小鼠模型时，有效抑制了Colo205、Colo201、HT-29细胞，但未抑制MX-1细胞。SB-715992在6 mg/kg至10 mg/kg剂量下处理也抑制了小鼠实体瘤，包括Madison 109肺癌、M5076肉瘤及L1210和P388白血病。此外，Ispinesib按8 mg/kg至10 mg/kg剂量用于携带乳腺癌细胞系（如MCF-7、HCC1954、MDA-MB-468 和 KPL4）移植瘤的小鼠时，能够抑制肿瘤生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  伊斯平斯 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 [1-[3-[[(1R)-1-(3-benzyl-7-chloro-4-oxoquinazolin-2-yl)-2-methylpropyl]-(4-methylbenzoyl)amino]propylcarbamoyloxy]-2-methylpropyl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate
  参考文献：
  名称：

  Protein-polymer-drug conjugates

  摘要：

  本文提供了一种药物结合物。该结合物包括基于蛋白质的识别分子（PBRM）和一个聚合物载体，该聚合物载体被取代为一个或多个-LD-D，其中基于蛋白质的识别分子通过LP连接到聚合物载体上。每个D的出现独立地是一个分子量≦5 kDa的治疗剂。LD和LP是连接治疗剂和PBRM到聚合物载体的连接物。还公开了用于与PBRM结合形成本文所述的聚合物-药物-PBRM结合物的聚合物支架，包括结合物的组合物，其制备方法，以及使用结合物或其组合物治疗各种疾病的方法。

  公开号：

  US09144615B2
• 作为产物：
  描述：

  3-苄基-2-(1-溴-2-甲基丙基)-7-氯喹唑啉-4-酮 在 sodium azide 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 氯化铵 、 N,N-二异丙基乙胺 、 O,O'-dibenzoyl-L-tartaric acid 、 三氟乙酸 、 锌 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 1,2-二氯乙烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 为溶剂， 反应 55.5h， 生成 伊斯平斯
  参考文献：
  名称：

  Fluorinated quinazolinones as potential radiotracers for imaging kinesin spindle protein expression

  摘要：

  Anti-mitotic anti-cancer drugs offer a potential platform for developing new radiotracers for imaging proliferation markers associated with the mitosis-phase of the cell-cycle. One interesting target is kinesin spindle protein (KSP)-an ATP-dependent motor protein that plays a vital role in bipolar spindle formation. In this work we synthesised a range of new fluorinated-quinazolinone compounds based on the structure of the clinical candidate KSP inhibitor, ispinesib, and investigated their properties in vitro as potential anti-mitotic agents targeting KSP expression. Anti-proliferation (MTT and BrdU) assays combined with additional studies including fluorescence-assisted cell sorting (FACS) analysis of cell-cycle arrest confirmed the mechanism and potency of these biphenyl compounds in a range of human cancer cell lines. Additional studies using confocal fluorescence microscopy showed that these compounds induce M-phase arrest via monoaster spindle formation. Structural studies revealed that compound 20-(R) is the most potent fluorinated-quinazolinone inhibitor of KSP and represents a suitable lead candidate for further studies on designing F-18-radiolabelled agents for positron-emission tomography (PET). (C) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2012.11.013

文献信息

• [EN] CELL PROLIFERATION INHIBITORS AND CONJUGATES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE ET LEURS CONJUGUÉS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2014151030A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  Disclosed herein are immunoconjugates comprising an inhibitor of Eg5 linked to an antigen binding moiety such as an antibody, useful for treating cell proliferative disorders. Also disclosed are novel inhibitors of Eg5 that can be used either alone or as part of an immunoconjugate to treat cell proliferation disorders. The Eg5 inhibitors include compounds of this formula as described herein: [insert last structure from page 68 here] The invention further provides pharmaceutical compositions comprising these compounds and immunoconjugates, optionally including a therapeutic co-agent, and methods to use these compounds, conjugates and compositions for treating cell proliferation disorders.

  本发明公开了包含Eg5抑制剂的免疫偶联物，该抑制剂与抗原结合部分如抗体相连，用于治疗细胞增殖紊乱。还公开了新颖的Eg5抑制剂，可以单独使用或作为免疫偶联物的一部分来治疗细胞增殖紊乱。Eg5抑制剂包括如本文所述的这种化合物的化合物：[在此插入第68页的最后一个结构]本发明进一步提供了包含这些化合物和免疫偶联物的药物组合物，可选地包括治疗共剂，以及使用这些化合物、偶联物和组合物来治疗细胞增殖紊乱的方法。
• Expanding the “minimalist” small molecule tagging approach to different bioactive compounds
  作者：Wenjie Lang、Chaonan Yuan、Biwei Zhu、Sijun Pan、Jian Liu、Jie Luo、Shikun Nie、Qing Zhu、Jun-Seok Lee、Jingyan Ge

  DOI：10.1039/c8ob03175d

  日期：——

  small molecule tagging (MSMT) is a promising approach that easily converts bioactive compounds into affinity-based probes (AfBPs) for proteomic studies. In this work, seven bioactive compounds targeting diversified protein classes were installed with “minimalist” linkers through common reactions to generate the corresponding AfBPs. These probes were evaluated for cell-based protein profiling and target

  “极简主义”小分子标签（MSMT）是一种有前途的方法，可以轻松地将生物活性化合物转换为基于蛋白质组学研究的基于亲和力的探针（A f BPs）。在这项工作中，通过共同反应安装了具有“极简主义”接头的，针对多样化蛋白质类别的七个生物活性化合物，以生成相应的A f BP。对这些探针进行了基于细胞的蛋白质谱分析和靶标验证。其中，来自恩替司他的探针EN和喜树碱的探针CA被进一步用于细胞成像和基于SILAC的大规模目标识别。我们的广泛研究表明，“极简主义”小分子标记方法可以扩展到不同类别的生物活性化合物，以修饰为A f BP，作为蛋白质组学和细胞成像的双重功能工具。
• Optical Control of Mitosis with a Photoswitchable Eg5 Inhibitor
  作者：Anna C. Impastato、Andrej Shemet、Nynke A. Vepřek、Gadiel Saper、Henry Hess、Lu Rao、Arne Gennerich、Dirk Trauner

  DOI：10.1002/anie.202115846

  日期：2022.2.21

  The optical control of a mitotic kinesin, Eg5, was achieved through an azobenzene analog of EMD-534085. Under UV light conditions, HeLa cells undergo mitotic arrest, as evidenced by the formation of a monopolar spindle.

  有丝分裂驱动蛋白 Eg5 的光学控制是通过 EMD-534085 的偶氮苯类似物实现的。在紫外线条件下，HeLa 细胞发生有丝分裂停滞，单极纺锤体的形成证明了这一点。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATMENT AND PREVENTION OF FLAVIVIRUS INFECTION
  申请人：FLORIDA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US20180015153A1

  公开（公告）日：2018-01-18

  The present invention concerns the use of compounds for the treatment or prevention of Flavivirus infections, such as Zika virus infections. Aspects of the invention include methods for treating or preventing Flavivirus virus infection, such as Zika virus infection, by administering a compound or class of compound disclosed herein, such as a niclosamide compound, an emricasan compound, a cyclin-dependent kinase inhibitor, a proteasome inhibitor, or a combination of two or more of the foregoing, to a subject in need thereof; methods for inhibiting Flavivirus infections such as Zika virus infections in a cell in vitro or in vivo; pharmaceutical compositions; packaged dosage formulations; and kits for treating or preventing Flavivirus infections, such Zika virus infections.

  本发明涉及化合物用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染。该发明的方面包括通过给予本文所披露的化合物或化合物类别，如尼克洛酰胺化合物、恩米卡珊化合物、细胞周期依赖性激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂或前述两种或更多的组合，治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；在体外或体内抑制黄病毒感染，如寨卡病毒感染的方法；制药组合；包装剂量配方；以及用于治疗或预防黄病毒感染，如寨卡病毒感染的工具包。
• ANTIBODY DRUG CONJUGATES (ADCS) AND ANTIBODY PRODRUG CONJUGATES (APDCS) WITH ENZYMATICALLY CLEAVABLE GROUPS
  申请人：Bayer Pharma Aktiengesellschaft

  公开号：US20180169256A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The present invention relates to novel binder-prodrug conjugates (APDCs) where binders are conjugated with inactive precursor compounds of kinesin spindle protein inhibitors, and to antibody-drug conjugates ADCs and to processes for producing these APDCs and ADCs.

  这项发明涉及新型结合物-前药偶联物（APDCs），其中结合物与动力蛋白纺锤体抑制剂的非活性前体化合物偶联，以及抗体药物偶联物ADCs以及制备这些APDCs和ADCs的方法。