(2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-异丙基-1-甲基-1,2,4,5,6,8-六氢-3H-[1,4]二氮杂九环并[7,6,5-Cd]吲哚-3-酮 | 84590-48-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-异丙基-1-甲基-1,2,4,5,6,8-六氢-3H-[1,4]二氮杂九环并[7,6,5-Cd]吲哚-3-酮
• 中文别名: (+)-吲哚内酰胺V
• 英文名称: (+)-indolactam V
• 英文别名: (+)-indolactam-V；(10R,13R)-13-(hydroxymethyl)-9-methyl-10-propan-2-yl-3,9,12-triazatricyclo[6.6.1.04,15]pentadeca-1,4(15),5,7-tetraen-11-one
• CAS: 84590-48-7；84622-58-2；90365-54-1；90365-55-2；90365-56-3；90365-57-4；132341-58-3
• 化学式: C₁₇H₂₃N₃O₂
• 分子量: 301.389
• InChiKey: LUZOFMGZMUZSSK-MLGOLLRUSA-N

物化性质

• 沸点：
  584.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.166±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：>10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  68.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

制备方法与用途

生物活性

(-)-Indolactam V 是 PKC 的激活剂，对 η-CRD2 (PKCη 代替肽) 和 γ-CRD2 (PKCγ 代替肽) 的 Ki 值分别为 3.36 nM 和 1.03 μM。此外，它对多个 PKC 结构域的 Kd 值为：η-C1B（5.5 nM）、ε-C1B（7.7 nM）、δ-C1B（8.3 nM）、β-C1A-long（18.9 nM）、α-C1A-long（20.8 nM）、β-C1B（137 nM）、γ-C1A（138 nM）和 γ-C1B（213 nM）。(-)-Indolactam V 具有抗肿瘤活性。

靶点

PKC靶点	Ki / Kd 值
PKCη-CRD2	3.36 nM (Ki)
PKCη-C1B	5.5 nM (Kd)
PKCε-C1B	7.7 nM (Kd)
PKCδ-C1B	8.3 nM (Kd)
PKCθ-C1B	8.7 nM (Kd)
PKCβ-C1A-long	18.9 nM (Kd)
PKCα-C1A-long	20.8 nM (Kd)
PKCβ-C1B	137 nM (Kd)
PKCγ-C1A	138 nM (Kd)
PKCγ-C1B	213 nM (Kd)
PKCγ-CRD2	1030 nM (Ki)
PKCδ-C1A	1900 nM (Kd)
PKCη-C1A	3770 nM (Kd)
PKCα-C1B-long	4000 nM (Kd)
PKCε-C1A	4110 nM (Kd)

体外研究

(-)-Indolactam V 是一个 PKC 激活剂，其对 η-CRD2 (PKCη 代替肽) 和 γ-CRD2 (PKCγ 代替肽) 的 Ki 值分别为 3.36 nM 和 1.03 μM，并具有抗肿瘤活性。(-)-Indolactam V 在 20 nM 至 5 μM 的剂量下能够依剂量依赖性地影响多个 hESC 系列，例如 HUES 2, 4 和 8。此外，(-)-Indolactam V 还能增加 Pdx1、HNF6、PTF1A、SOX9、HB9 和 PROX1 的 mRNA 水平。在小鼠和人类细胞中，(-)-Indolactam V (300 nM) 证实了某些促进胰腺发育的信号。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-异丙基-1-甲基-1,2,4,5,6,8-六氢-3H-[1,4]二氮杂九环并[7,6,5-Cd]吲哚-3-酮 以40%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  IRIE, KAZUHIRO;HAGIWARA, NOBUYUKI;KOSHIMIZU, KOICHI, TETRAHEDRON, 43,(1987) N 22, 5251-5260

  摘要：

  DOI：
• 作为产物：
  描述：

  2-氧代-3-甲基丁酸 在 镍 锂硼氢 、 氢气 、 sodium cyanoborohydride 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 (2R,5R)-5-(羟基甲基)-2-异丙基-1-甲基-1,2,4,5,6,8-六氢-3H-[1,4]二氮杂九环并[7,6,5-Cd]吲哚-3-酮
  参考文献：
  名称：

  蛋白激酶C调节剂。吲哚内酰胺。1.用于合成类似物的（-）-吲哚内酰胺V的高效灵活途径

  摘要：

  描述了三种蛋白激酶C激活剂（-）-吲哚内酰胺V的合成方法，并比较了它们在制备ILV类似物中的潜在效用。在一种途径中，在吲哚部分的构建过程中区域特异性地引入4-氨基官能团，并且通过胺与衍生自d-缬氨酸的三氟甲磺酸酯的烷基化来实现对映体控制。一种途径提供了外消旋的ILV，通过首次报道的吲哚内酰胺拆分可从中获得（-）-ILV。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)78433-4

文献信息

• The Synthesis and Biological Evaluation of Indolactam Alkaloids
  作者：Manuel Mendoza、Ryan Eom、Celeste Salas、Jeremy Haynes-Smith、Kelvin L. Billingsley

  DOI：10.1055/s-0039-1690198

  日期：2019.12

  between in vitro activity and the conformation of the macrocyclic lactam ring was discovered, which can guide design efforts for therapeutics that target the PKC regulatory domain. In this work, we execute a general synthetic strategy to access novel indolactam alkaloids, which are agonists of protein kinase C. This protocol allowed for the most efficient reported syntheses of indolactam V (ILV) stereoisomers

  抽象的 在这项工作中，我们执行一般的合成策略来访问新颖的吲哚内酰胺生物碱，它们是蛋白激酶C的激动剂。该方案允许最有效地报道吲哚内酰胺V（ILV）立体异构体的合成，同时还可以大规模生产天然产物（–）-ILV。对这些化合物进行了结构活性研究，以阐明促进PKC介导的细胞应答所必需的元素。白血病和淋巴瘤细胞系的EC 50测量，以及与PKCδC1B结构域的分子对接分析，为这些研究提供了基础。体外之间有明显的相关性 发现了大环内酰胺环的活性和构象，可指导针对PKC调节域的疗法的设计工作。 在这项工作中，我们执行一般的合成策略来访问新颖的吲哚内酰胺生物碱，它们是蛋白激酶C的激动剂。该方案允许最有效地报道吲哚内酰胺V（ILV）立体异构体的合成，同时还可以大规模生产天然产物（–）-ILV。对这些化合物进行了结构活性研究，以阐明促进PKC介导的细胞应答所必需的元素。白血病和淋巴瘤细胞系的EC 50测量，以及与
• Molecular requirements for epigenetic modulators. Synthesis of active fragments of teleocidins and lyngbyatoxin.
  作者：Yasuyuki Endo、Koichi Shudo、Toshihiko Okamoto

  DOI：10.1248/cpb.30.3457

  日期：——

  A synthesis of 3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-6-oxo [1, 4] diazonino [7, 6, 5-cd] indoles (3 and 18) which have active fragments of teleocidins (1) and lyngbyatoxin (2) is described.

  本文介绍了 3、4、5、6、7、8-六氢-6-氧代[1，4] 重氮诺[7，6，5-cd]吲哚（3 和 18）的合成，它们具有 teleocidins（1）和 lyngbyatoxin（2）的活性片段。
• Synthestic approaches to the teleocidin-related tumour promoters: a total synthesis of (±)-indolactam V
  作者：Stephen E. de Laszlo、Steven V. Ley、Roderick A. Porter

  DOI：10.1039/c39860000344

  日期：——

  A synthesis of the macrolactam tumour promoter indolactam V is described in 11 steps from 4-aminoindole.

  从4-氨基吲哚的11个步骤描述了大内酰胺类肿瘤启动子吲哚内酰胺V的合成。
• Synthesis and stereochemistry of indolactam-v, an active fragment of teleocidins. Structural requirements for tumor-promoting activity
  作者：Yasuyuki Endo、Koichi Shudo、Akiko Itai、Masashi Hasegawa、Shin-ichiro Sakai

  DOI：10.1016/s0040-4020(01)96073-9

  日期：——
• Masuda, Toshiya; Nakatsuka, Shin-ichi; Goto, Toshio, Agricultural and Biological Chemistry, 1989, vol. 53, # 8, p. 2257 - 2260
  作者：Masuda, Toshiya、Nakatsuka, Shin-ichi、Goto, Toshio

  DOI：——

  日期：——