1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-11-hydroxy-7-methoxy-2-oxyacetyl-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]] | 864755-08-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: 1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-11-hydroxy-7-methoxy-2-oxyacetyl-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]]
• 英文别名: 2,2,2-trichloroethyl (6S,6aS,8R)-3-[3-[[(6S,6aS,8R)-8-acetyloxy-6-hydroxy-2-methoxy-11-oxo-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-6a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-3-yl]oxy]propoxy]-8-acetyloxy-6-hydroxy-2-methoxy-11-oxo-6a,7,8,9-tetrahydro-6H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-5-carboxylate
• CAS: 864755-08-8
• 化学式: C₃₉H₄₂Cl₆N₄O₁₆
• 分子量: 1035.5
• InChiKey: SNJFQADNMYIVEJ-MMYQCQECSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.9
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  230
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  16

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-11-hydroxy-7-methoxy-2-oxyacetyl-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]] 、 叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯 在 2,6-二甲基吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.5h， 以100%的产率得到1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-11-(tert-butyldimethylsilyloxy)-7-methoxy-2-oxyacetyl-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]]
  参考文献：
  名称：

  [EN] 11-HYDROXY-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4]BENZODIAZEPIN-5-ONE DERIVATIVES AS KEY INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF C2 SUBSTITUTED PYRROLOBENZODIAZEPINES
  [FR] DERIVES DE 11-HYDROXY-5H-PYRROLO[2,1-C][1,4] BENZODIAZEPINE-5-ONE EN TANT QU'INTERMEDIAIRES CLES POUR LA PREPARATION DE PYRROLOBENZODIAZEPINES SUBSTITUEES C2

  摘要：

  本发明人已经开发出一种用于生产C2取代PBDs的关键中间体，该中间体在C2位置具有一个离去基团，在N10位置具有一个氨基甲酸酯保护基团，在C11位置具有一个受保护的羟基。根据第一方面，本发明涉及一种具有以下式（I）的化合物，其中：R10是一种基于氨基甲酸酯的氮保护基团；R11是一种氧保护基团；R2是一种不稳定的离去基团。根据进一步方面，本发明涉及一种从根据第一方面中定义的式（I）的化合物合成式（III）的方法，或者其溶剂化物，其中R16是O-R11，其中R11如第一方面中定义，或OH，或者R10和R16一起形成N10和C11之间的双键；R15是R。其他取代基在权利要求中定义。本发明的进一步方面涉及式（III）的化合物（包括当R10和R16形成N10和C11之间的双键时的溶剂化物，以及其药用盐），包括这些化合物的药用组合物，以及它们在制造用于治疗增殖性疾病的药物的药物的用途。

  公开号：

  WO2005085251A1
• 作为产物：
  描述：

  (2S,4R)-N-(benzyloxycarbonyl)-2-t-butyldimethylsilyloxymethyl-4-hydroxypyrrolidine 在 4-二甲氨基吡啶 、 palladium 10% on activated carbon 吡啶 、 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-N-oxyl 、 sodium dithionite 、 3-氨基异丁酸 、 水 、 氢气 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， -10.0~20.0 ℃ 、310.27 kPa 条件下， 反应 104.5h， 生成 1,1'-[[(propane-1,3-diyl)dioxy]bis[(11S,11aS,2R)-10-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyl)-11-hydroxy-7-methoxy-2-oxyacetyl-1,2,3,10,11,11a-hexahydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one]]
  参考文献：
  名称：

  WO2006/111759

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] PYRROLOBENZODIAZEPINES<br/>[FR] PYRROLOBENZODIAZÉPINES
  申请人：SPIROGEN LTD

  公开号：WO2010010347A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  Methods of preparing ZC-423 (I) which result in varying enantiomeric ratios.

  制备ZC-423 (I)的方法会导致不同对映体比例。
• 11-Hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4] benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines
  申请人：Howard Wilson Philip

  公开号：US20070173497A1

  公开（公告）日：2007-07-26

  The present inventors have developed a key intermediate for the production of C2 substituted PBDs, which has a leaving group at the C2 position, a carbamate protecting group at the N10 position and a protected hydroxy group at the C11 position. In a first aspect, the present invention comprises a compound with a the formula (I), wherein: R 10 is a carbamate-based nitrogen protecting group; R 11 is an oxygen protecting group; and R 2 is a labile leaving group. In a further aspect, the present invention comprises a method of synthesising a compound of formula (III), or a solvate thereof, from a compound of formula (I) as defined in the first aspect, R 16 is either O—R11, wherein R 11 is as defined in the first aspect, or OH, or R 10 and R 16 together form a double bond between N10 and C11; and R 15 is R. The other substituents are defined in the claims. Further aspects of the present invention relate to compounds of formula (III) (including solvates thereof when R 10 and R 16 form a double bond between N10 and C11, and pharmaceutical salts thereof), pharmaceutical compositions comprising these, and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of a proliferative disease.

  本发明的发明人开发了一种用于生产C2取代PBD的关键中间体，该中间体在C2位置具有离去基团，在N10位置具有氨基甲酸酯保护基团，在C11位置具有保护羟基。在第一个方面，本发明涉及一种具有式(I)的化合物，其中：R10是基于氨基甲酸酯的氮保护基团；R11是氧保护基团；R2是易离基团。在进一步方面，本发明涉及一种从式(I)的化合物中合成式(III)的化合物或其溶剂化物的方法，其中R16是O-R11，其中R11如第一个方面中所定义，或者是OH，或者是R10和R16共同形成N10和C11之间的双键；R15是R。其他取代基在权利要求中定义。本发明的其他方面涉及式(III)的化合物（包括当R10和R16形成N10和C11之间的双键及其药物盐时的溶剂化物），包含这些的药物组合物，并将其用于制造用于治疗增生性疾病的药物。
• Pyrrolobenzodiazepines
  申请人：Howard Philip Wilson

  公开号：US20080167293A1

  公开（公告）日：2008-07-10

  Compounds of the formula: (I) or solvate thereof, wherein: R 2 is an optionally substituted C 5-20 aryl group; R 6 and R 9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NRR′, nitro, Me 3 Sn and halo; where R and R′ are independently selected from optionally substituted C 1-12 alkyl, C 3-20 heterocyclyl and C 5-20 aryl groups; R 7 is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NHRR′, nitro, Me 3 Sn and halo; R″ is a C 3-12 alkylene group, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms and/or aromatic rings; X is selected from O, S, or NH; z is 2 or 3; M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation; R 2 ′, R 6 ′, R 7 ′, R 9 ′, X′ and M′ are selected from the same groups as R 2 , R 6 , R 7 , R 9 , X and M respectively, or M and M′ may together represent a divalent pharmaceutically acceptable cation.

  化合物的公式为：（I）或其溶剂化物，其中：R2是一个可选择性取代的C5-20芳基基团；R6和R9分别选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R′分别选自可选择性取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR′、硝基、Me3Sn和卤素；R″是一个C3-12烷基链，该链可以被一个或多个杂原子和/或芳环中断；X选自O、S或NH；z为2或3；M是一价的药物可接受阳离子；R2'、R6'、R7'、R9'、X'和M'分别选自与R2、R6、R7、R9、X和M相同的基团，或M和M'可以共同表示二价的药物可接受阳离子。
• PYRROLOBENZODIAZEPINES
  申请人：Howard Philip Wilson

  公开号：US20100113425A1

  公开（公告）日：2010-05-06

  Compounds of the formula I: or solvate thereof, wherein: R 2 is an optionally substituted C 5-20 aryl group; R 6 and R 9 are independently selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NRR′, nitro, Me 3 Sn and halo; where R and R′ are independently selected from optionally substituted C 1-12 alkyl, C 3-20 heterocyclyl and C 5-20 aryl groups; R 7 is selected from H, R, OH, OR, SH, SR, NH 2 , NHR, NHRR′, nitro, Me 3 Sn and halo; R″ is a C 3-12 alkylene group, which chain may be interrupted by one or more heteroatoms and/or aromatic rings; X is selected from O, S, or NH; z is 2 or 3; M is a monovalent pharmaceutically acceptable cation; R 2′ , R 6′ , R 7′ , R 9′ , X′ and M′ are selected from the same groups as R 2 , R 6 , R 7 , R 9 , X and M respectively, or M and M′ may together represent a divalent pharmaceutically acceptable cation.

  化合物I的公式或其溶剂化物，其中：R2是可选取的取代基C5-20芳基；R6和R9分别选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR′、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R′分别选自可选取的取代基C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR′、硝基、Me3Sn和卤素；R″是C3-12烷基，其链可以被一个或多个杂原子和/或芳环中断；X选自O、S或NH；z为2或3；M是单价的医药上可接受的阳离子；R2'、R6'、R7'、R9'、X'和M'分别选自与R2、R6、R7、R9、X和M相同的基团，或M和M'可以一起表示双价的医药上可接受的阳离子。
• US7612062B2
  申请人：——

  公开号：US7612062B2

  公开（公告）日：2009-11-03