6-amino-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide | 1193345-99-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 2-芳基苯并呋喃类黄酮
• 英文名称: 6-amino-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide
• 英文别名: 5-cyclopropyl-6-amino-2-(4-fluorophenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid methylamide；6-amino-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide
• CAS: 1193345-99-1
• 化学式: C₁₉H₁₇FN₂O₂
• 分子量: 324.355
• InChiKey: OFGJNDZNDISRIP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  68.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-amino-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide 在 锂硼氢 、 sodium azide 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 tin(II) chloride dihdyrate 、 potassium acetate 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 86.75h， 生成 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-(2-oxo-6-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)tetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzofuran-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  N-Benzoxaborole苯并呋喃GSK8175-失败的临床HCV抑制剂代谢物激发的人体药代动力学的优化设计。

  摘要：

  我们之前描述了GSK5852（1）的发现，GSK5852（丙型肝炎病毒（HCV）的非核苷聚合酶（NS5B）抑制剂，其中N-苄基硼酸对于有效的抗病毒活性至关重要。不幸的是，容易的苄基氧化导致人类志愿者的血浆半衰期短（5小时），并且启动了备份程序以消除与1相关的代谢负债。在此，我们介绍第二代NS5B抑制剂，包括GSK8175（49），磺酰胺-N-苯并恶唑硼酸酯类似物，在临床前物种中的体内清除率低，并且具有对抗HCV复制子的广谱活性。与49一起共结晶的NS5B蛋白的X射线结构揭示了由有序水分子的广泛网络介导的独特的蛋白-抑制剂相互作用，以及在结合袋中形成硼酸盐复合物的第一个证据。在临床研究中，49表现出60-63 h的半衰期，并且在HCV感染的患者中病毒RNA水平显着下降，从而证实了我们的假设，即相对于1而言，减少苄基氧化将改善人的药代动力学和较低的有效剂量。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01719
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-nitrobenzofuran-3-carboxylate 在 5% platinum on aluminium oxide 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 为溶剂， 20.0~57.0 ℃ 、70.0 kPa 条件下， 反应 57.0h， 生成 6-amino-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  通过烯胺内酯途径将苯并呋喃酯转化为酰胺：HCV聚合酶抑制剂GSK852A的合成

  摘要：

  HCV NS5B聚合酶抑制剂GSK852A（1）仅由5个步骤由4-氟苯甲酰乙酸乙酯（3）合成，总产率为46％。有效途径的关键是在一锅中由β-酮酯合成高度官能化的苯并呋喃核15，并通过烯胺内酯22将酯6有效转化为酰胺19。偶然事件导致可分离的烯胺内酯中间体22的鉴定。单晶X射线衍射和NMR研究支持烯胺内酯22中显示的分子内氢键。氢键被认为是拟议的酯化途径中的促成因素6烯胺内酯22和其重排为酰胺19。GSK852A（1）是在还原性胺基化和甲基化后，在适合硼酸部分存在的条件下获得的，该条件被认为对1的理想药代动力学很重要。在五个步骤中，总产率为46％，与在13个步骤中由相同的β-酮酯以5％的产率合成之前的合成相比，有了显着的提高。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.5b01598

文献信息

• [EN] 6-SUBSTITUTED BENZOFURAN COMPOUNDS TO TREAT INFECTION WITH HEPATITIS C VIRUS<br/>[FR] COMPOSÉS DE BENZOFURANE SUBSTITUÉS EN 6 POUR TRAITER L'INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：WYETH CORP

  公开号：WO2009137500A1

  公开（公告）日：2009-11-12

  Compounds of following formula (I); wherein R1, R2, R3, R4, R5, and R6 are as defined herein, including all crystalline forms and pharmaceutically acceptable salts thereof, which are useful in pharmaceutical formulations for the treatment or prevention of hepatitis C virus infections and diseases associated with such infections.

  以下公式（I）化合物；其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义，包括所有晶体形式和药用盐，适用于制药配方，用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染及与此类感染相关的疾病。
• Inhibitors of hepatitis C virus polymerase
  申请人：COCRYSTAL PHARMA, INC.

  公开号：US10464914B2

  公开（公告）日：2019-11-05

  The present invention provides, among other things, compounds represented by the general Formula I: (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L and A (and further substituents) are as defined in classes and subclasses herein and compositions (e.g., pharmaceutical compositions) comprising such compounds, which compounds are useful as inhibitors of hepatitis C virus polymerase, and thus are useful, for example, as medicaments for the treatment of HCV infection.

  本发明除其他外提供了通式I所代表的化合物：（I）及其药学上可接受的盐，其中L和A（以及进一步的取代基）如本文类和亚类所定义，以及包含此类化合物的组合物（例如药物组合物），这些化合物可用作丙型肝炎病毒聚合酶的抑制剂，因此可用作例如治疗HCV感染的药物。
• Inhibitors of Hepatitis C virus polymerase
  申请人：COCRYSTAL PHARMA, INC.

  公开号：US10947210B2

  公开（公告）日：2021-03-16

  The present invention provides, among other things, compounds represented by the general Formula I: (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L and A (and further substituents) are as defined in classes and subclasses herein and compositions (e.g., pharmaceutical compositions) comprising such compounds, which compounds are useful as inhibitors of hepatitis C virus polymerase, and thus are useful, for example, as medicaments for the treatment of HCV infection.

  本发明除其他外提供了通式I所代表的化合物：（I）及其药学上可接受的盐，其中L和A（以及进一步的取代基）如本文类和亚类所定义，以及包含此类化合物的组合物（例如药物组合物），这些化合物可用作丙型肝炎病毒聚合酶的抑制剂，因此可用作例如治疗HCV感染的药物。
• INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS POLYMERASE
  申请人：Cocrystal Pharma, Inc.

  公开号：EP3274340B1

  公开（公告）日：2019-07-17