N-{4-[3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺 | 223499-30-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-{4-[3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺
• 英文名称: BTP-2
• 英文别名: YM-58483；N-[4-[3,5-bis(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl]-4-methyl-1,2,3-thiadiazole-5-carboxamide；N-[4-[3,5-bis(trifluoromethyl)pyrazol-1-yl]phenyl]-4-methylthiadiazole-5-carboxamide
• CAS: 223499-30-7
• 化学式: C₁₅H₉F₆N₅OS
• 分子量: 421.326
• InChiKey: XPRZIORDEVHURQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  165-167 °C
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：可溶10mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  101
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36/37
• 危险类别码：
  R22,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

YM-58483 是一种有效的 CRAC 通道抑制剂，能够抑制 Ca2+ 信号。在体外研究中：

• YM-58483 可以减少 P-ERK 和 P-CREB 的水平，而不影响 CD11b 和 GFAP 的表达。
• YM-58483 还能抑制脊髓 IL-1β、TNF-α 和 PGE2 的释放。
• 在一型混合淋巴细胞反应（mLR）中，YM-58483 与环孢素 A 对 T 细胞增殖的 IC₅₀ 值分别为 330 nM 和 12.7 nM。
• YM-58483 还能抑制 IgE 刺激 RBL-2H3 细胞中 DNP 抗原诱导的组胺释放和白三烯 (LTs) 的产生，IC₅₀ 值分别为 460 nM 和 310 nM。
• 在人类外周血细胞中，YM-58483 对 PHA 刺激的 IL-5 和 IL-13 生产的 IC₅₀ 值分别为 125 nM 和 148 nM，其效力大约是皮质醇的五分之一。
• YM-58483 还能抑制由 conalbumine 刺激的小鼠 Tb T 细胞克隆（D10.G4.1）和 phytohemagglutinin 刺激的人全血细胞中 IL-4 和 IL-5 的生产，IC₅₀ 值与其 CRAC 通道抑制作用相当（约 100 nM 左右）。

体内研究

在体内研究中：

• 静脉注射 YM-58483 在浓度为 300 μM (1.5 nmol) 和 1000 μM (10 nmol) 时，对 SNL 大鼠产生了显著的中枢镇痛效果。
• 在小鼠移植物抗宿主病（GVHD）模型中，YM-58483 (1-30 mg/kg, p.o.) 和环孢素 A (1-30 mg/kg, p.o.) 均能抑制供体抗宿主细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 活性和 IFN-γ 的产生，并减少脾脏中供体 T 细胞的数量，尤其是 CD8⁺ T 细胞。
• YM-58483 (1-10 mg/kg, p.o.) 和环孢素 A (2, 10 mg/kg, p.o.) 均能抑制羊红细胞（SRBC）诱导的迟发性超敏反应 (DTH) 反应。
• M-58483 (30 mg/kg, p.o.) 显著抑制了 OVA 感染豚鼠引起的支气管收缩，而皮质醇则没有此效果。
• YM-58483 (3-30 mg/kg, p.o.) 和皮质醇 (100 mg/kg, p.o.) 均能显著且完全抑制由 OVA 暴露导致的气道高反应性 (AHR)。
• YM-58483 还能抑制抗原诱导的嗜酸性粒细胞浸润到气道，并减少在主动致敏的棕色挪威大鼠中炎症气道内的 IL-4 和半胱氨酰白三烯含量。口服 YM-58483 能预防主动致敏豚鼠中的抗原诱导晚期哮喘性支气管收缩和嗜酸性粒细胞浸润。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  六氟乙酰丙酮 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢气 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 生成 N-{4-[3,5-二(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  3,5-Bis(trifluoromethyl)pyrazoles:  A Novel Class of NFAT Transcription Factor Regulator

  摘要：

  A series of bis(trifluoromethyl)pyrazoles (BTPs) has been found to be a novel inhibitor of cytokine production. Identified initially as inhibitors of IL-2 synthesis, the BTPs have been optimized in this regard and even inhibit IL-2 production with a 10-fold enhancement over cyclosporine in an ex vivo assay. Additionally, the BTPs show inhibition of IL-4, IL-5, IL-8, and eotaxin production. Unlike the IL-2 inhibitors, cycloseorine and FK506, the BTPs do not directly inhibit the dephosphorylation of NFAT by calcineurin.

  DOI：

  10.1021/jm990615a

文献信息

• AZOLE INHIBITORS OF CYTOKINE PRODUCTION
  申请人：——

  公开号：US20010044445A1

  公开（公告）日：2001-11-22

  Compounds having the formula 1 are useful for treating diseases that are prevented by or ameliorated with Interleukin-2, Interleukin-4, or Interleukin-5 production inhibitors.

  具有以下化学式的化合物对于治疗由白细胞介素-2、白细胞介素-4或白细胞介素-5产生抑制剂预防或改善的疾病是有用的。
• Pharmaceutical compound comprising a pyrazole derivative and methods of using the same for the treatment of calcium release-activated calcium channel associated diseases
  申请人：Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US06348480B1

  公开（公告）日：2002-02-19

  The present invention is directed to drugs, in particular, pyrazole derivatives represented by the following general formula (I) which have a calcium release-activated calcium channel inhibitory effect and medicinal compositions, in particular, calcium release-activated calcium channel inhibitors containing the above compounds as the active ingredient, wherein each substituent is defined in the specification. The present invention also relates to a pharmaceutical composition containiing an effective amount of the compound of formula (I) and a pharmaceutically effective carrier. The present invention further relates to methods of treatment of diseases associated with calcium release-activated calcium channels, diseases associated with IL-2 production, and methods of treatment of allergic, inflammatory or auto-immune diseases.

  本发明涉及药物，特别是由以下一般式（I）表示的吡唑衍生物，其具有钙释放激活的钙通道抑制作用和药用组合物，特别是含有上述化合物作为活性成分的钙释放激活的钙通道抑制剂，其中每个取代基在规范中定义。本发明还涉及含有一定量的式（I）化合物和药效载体的药用组合物。本发明还涉及与钙释放激活的钙通道相关的疾病、与IL-2产生相关的疾病以及过敏、炎症或自身免疫疾病的治疗方法。
• NOVEL MODULATORS OF CALCIUM RELEASE-ACTIVATED CALCIUM CHANNEL
  申请人：Muthuppalaniappan Meyyappan

  公开号：US20110105447A1

  公开（公告）日：2011-05-05

  Disclosed are novel calcium release-activated calcium (CRAC) channel inhibitors, methods for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods of treatment using them. The present disclosure also relates to methods for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) with CRAC inhibitors, and to methods for identifying therapeutics for treating and of diagnosing cancer.

  本发明涉及一种新的钙释放激活钙（CRAC）通道抑制剂，以及制备它们的方法，包含它们的制药组合物和使用它们的治疗方法。本发明还涉及使用CRAC抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的方法，以及识别治疗和诊断癌症的治疗剂的方法。
• NOVEL MODULATORS OF CALCIUM RELEASE-ACTIVATED CALCIUM CHANNEL AND METHODS FOR TREATMENT OF NON-SMALL CELL LUNG CANCER
  申请人：MUTHUPPALANIAPPAN MEYYAPPAN

  公开号：US20110112058A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  Disclosed are novel calcium release-activated calcium (CRAC) channel inhibitors, methods for preparing them, pharmaceutical compositions containing them, and methods of treatment using them. The present disclosure also relates to methods for treating non-small cell lung cancer (NSCLC) with CRAC inhibitors, and to methods for identifying therapeutics for treating and of diagnosing cancer.

  本发明涉及一种新型的钙释放激活钙（CRAC）通道抑制剂，其制备方法，包含它们的药物组合物以及使用它们的治疗方法。本发明还涉及使用CRAC抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的方法，以及识别用于治疗和诊断癌症的治疗剂的方法。
• POWDERY MEDICINAL COMPOSITIONS FOR INHALATION AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO. LTD.

  公开号：EP1486204A1

  公开（公告）日：2004-12-15

  The present invention provides marked results in that it is possible to present by a simple method a dry powder inhalation for pulmonary delivery that is made from a biologically active substance in crystal form and a biocompatible, electrostatic aggregation-inhibiting substance and that has excellent safety, stability, and pulmonary delivery performance. Moreover, it is also possible to provide sustained release performance that is appropriate for the properties of the biologically active substance by selecting [the appropriate] hydrophobic substance.

  本发明的显著成果是，可以通过简单的方法提供一种用于肺部给药的干粉吸入剂，该干粉吸入剂由晶体状生物活性物质和生物相容性静电聚集抑制物质制成，具有极佳的安全性、稳定性和肺部给药性能。 此外，还可以通过选择[适当的]疏水性物质，提供适合生物活性物质特性的持续释放性能。