(+)-huprine Y

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: (+)-huprine Y
• 英文别名: (1R,13R)-7-chloro-15-methyl-10-azatetracyclo[11.3.1.02,11.04,9]heptadeca-2,4(9),5,7,10,14-hexaen-3-amine
• 化学式: C₁₇H₁₇ClN₂
• 分子量: 284.788
• InChiKey: UKCBMHDZLYYTMI-MNOVXSKESA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  38.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-huprine Y 在 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 (+)-(7R,11R)-5-[(3-chloro-6,7,10,11-tetrahydro-9-methyl-7,11-methanocycloocta[b]quinolin-12-yl)amino]pentanoic acid hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  Discovery and In Vivo Proof of Concept of a Highly Potent Dual Inhibitor of Soluble Epoxide Hydrolase and Acetylcholinesterase for the Treatment of Alzheimer’s Disease

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02150
• 作为产物：
  描述：

  3-methyl-2-oxa-1-adamantantanol 在 aluminum (III) chloride 、 二乙胺 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 1,2-二氯乙烷 、 异丙醇 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (+)-huprine Y 、 (±)-huprine Y
  参考文献：
  名称：

  一种新型多靶点抗阿尔茨海默氏症化合物的多重合成和体内药效研究

  摘要：

  我们描述了多奈哌齐-海普林杂种的多克合成和体内功效研究，该杂种已被发现在治疗阿尔茨海默病 (AD) 方面显示出有前景的体外多靶点谱。其合成的关键步骤是通过手性 HPLC 对中间体外消旋 Huprine Y 进行新型多克制备型色谱分离。将这种化合物施用于表达人 Aβ42 的转基因 CL4176 和 CL2006 秀丽隐杆线虫菌株，这里用作 AD 的简化动物模型，导致显着保护免受 Aβ42 诱导的毒性。然而，在 CL2006 蠕虫中，这种保护作用并没有伴随着淀粉样蛋白沉积物的减少。对转基因 APPSL 小鼠（一种成熟的 AD 动物模型）口服给药 3 个月，可改善短期记忆，但没有改变 Aβ 肽的大脑水平，也没有改变皮质和海马淀粉样斑块的负荷。尽管 AVCRI104P4 具有明显的保护和认知作用，但与较高的抗胆碱酯酶活性相比，体内 Aβ 降低作用的缺乏可能与其体外对 Aβ 聚集和形成的效力较低有关

  DOI：

  10.3390/molecules20034492

文献信息

• [EN] MULTITARGET COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE<br/>[FR] COMPOSÉS À CIBLES MULTIPLES POUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2020193448A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The invention provides compounds of formula I wherein: m is 0, 1 or 2; n is 2, 3, 4 or 5; R0 and R1 are both H, or they form a bridge -CH2-C(R4 )=CH-, R4 being CH3 or CH2CH3; R2 and R3 independently are H, F, Cl or (C1-C4)-alkyl; R5 is H, F, Cl, Br, I, OCH3, OCF3, SF5, SO2F, SO2CH3, NO2, CF3 or (C1-C4)-alkyl; R6 and R7 independently are H, F, Cl, CH3 or CF3; and optionally R5 and R6 form a bridge -O-CH2 -O-, R7 being H, in vitro assays show that compounds I are simultaneously inhibitors of acetylcholinesterase and inhibitors of soluble epoxide hydrolase, and that they have a good blood-brain barrier permeability. Thus, compounds I are multitarget active pharmaceutical ingredients for the treatment of Alzheimer's disease in humans.

  该发明提供了以下结构的化合物，其中：m为0、1或2；n为2、3、4或5；R0和R1均为H，或它们形成一个桥 -CH2-C(R4)=CH-，其中R4为CH3或CH2CH3；R2和R3独立地为H、F、Cl或(C1-C4)-烷基；R5为H、F、Cl、Br、I、OCH3、OCF3、SF5、SO2F、SO2CH3、NO2、CF3或(C1-C4)-烷基；R6和R7独立地为H、F、Cl、CH3或CF3；并且可选地R5和R6形成一个桥 -O-CH2 -O-，其中R7为H，在体外实验表明化合物I同时是乙酰胆碱酯酶抑制剂和可溶性环氧化酶抑制剂，并且它们具有良好的血脑屏障透过性。因此，化合物I是治疗人类阿尔茨海默病的多靶活性药用成分。
• [EN] MULTI-TARGET DRUG COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS MÉDICAMENTEUX À CIBLES MULTIPLES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES NEURODÉGÉNÉRATIFS
  申请人：UNIV BARCELONA

  公开号：WO2014206877A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  The compounds of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salts, or any stereoisomer or mixture thereof, wherein: R1 and R1' are both H, or R1 and R1' are taken together forming a biradical of formula -CH2-C(R4)=CH-; R2 and R3 are radical independently selected from the group consisting of H, F, CI and (C1-C4)-alkyl; R4 is a (C1-C2)-alkyl radical; and n is an integer from 2 to 15, are useful for the treatment of a neurodegenerative disorder such as Alzheimer's disease.

  式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐，或任何立体异构体或混合物，其中：R1和R1'均为H，或R1和R1'结合形成式为-CH2-C（R4）= CH-的双自由基；R2和R3是从H，F，CI和（C1-C4）-烷基组中独立选择的基团；R4是（C1-C2）-烷基基团；n为2到15的整数，用于治疗神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。
• Novel Levetiracetam Derivatives That Are Effective against the Alzheimer-like Phenotype in Mice: Synthesis, in Vitro, ex Vivo, and in Vivo Efficacy Studies
  作者：Irene Sola、Ester Aso、Daniela Frattini、Irene López-González、Alba Espargaró、Raimon Sabaté、Ornella Di Pietro、F. Javier Luque、M. Victòria Clos、Isidro Ferrer、Diego Muñoz-Torrero

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b00624

  日期：2015.8.13

  cholinergic pathologies as well as β-amyloid (Aβ)-induced epileptiform activity, some of the mechanisms that eventually lead to cognitive deficits in Alzheimer’s disease patients. These hybrids are potent inhibitors of human acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in vitro and moderately potent Aβ42 and tau antiaggregating agents in a simple E. coli model of amyloid aggregation. Ex vivo determination of

  我们已经合成了一系列由七亚甲基连接的左乙拉西坦-胡派林和左乙拉西坦-（6-氯）他克林杂种，以击中淀粉样蛋白，tau蛋白和胆碱能病理学以及β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的癫痫样活性，其中一些机制最终导致阿尔茨海默氏病患者的认知功能障碍。这些杂合体在体外是人乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的有效抑制剂，在简单的淀粉样蛋白大肠杆菌模型中是中等有效的Aβ42和tau抗聚集剂。腹膜内注射给C57BL6J小鼠后，这些化合物的脑内乙酰胆碱酯酶抑制活性的离体测定证明了它们进入大脑的能力。左乙拉西坦-胡派林杂种10用5 mg / kg剂量治疗4周后，可显着降低APP / PS1小鼠的癫痫发作，皮质淀粉样蛋白负荷和神经炎症的发生率。此外，杂种10从认知缺陷中拯救了转基因小鼠，从而成为一种有趣的疾病改良抗阿尔茨海默氏症候选药物。
• Multi-target drug compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
  申请人：Universitat de Barcelona

  公开号：EP2818467A1

  公开（公告）日：2014-12-31

  The compounds of formula (I), or its pharmaceutically acceptable salts, or any stereoisomer or mixture thereof, wherein: R1 and R1' are both H or R1 and R1' are taken together forming a biradical of formula -CH2-C(R4)=CH-, R2 and R3 are radical independently selected from the group consisting of H, F, Cl and (C1-C4)-alkyl; R4 is a (C1-C2)-alkyl radical; and n is an integer from 2 to 15, are useful for the treatment of a neurodegenerative disorder such as Alzheimer's disease.

  式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或任何立体异构体或混合物，其中：R1和R1'均为H，或R1和R1'结合形成式为-CH2-C(R4)=CH-的双基团，R2和R3是从H、F、Cl和（C1-C4）-烷基中独立选择的基团；R4是（C1-C2）-烷基，n是从2到15的整数，对于治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病有用。
• Increasing Polarity in Tacrine and Huprine Derivatives: Potent Anticholinesterase Agents for the Treatment of Myasthenia Gravis
  作者：Carles Galdeano、Nicolas Coquelle、Monika Cieslikiewicz-Bouet、Manuela Bartolini、Belén Pérez、M. Clos、Israel Silman、Ludovic Jean、Jacques-Philippe Colletier、Pierre-Yves Renard、Diego Muñoz-Torrero

  DOI：10.3390/molecules23030634

  日期：——

  structural modification of the brain permeable anti-Alzheimer AChE inhibitors tacrine, 6-chlorotacrine, and huprine Y. Both quaternization upon methylation of the quinoline nitrogen atom, and tethering of a triazole ring, with, in some cases, the additional incorporation of a polyphenol-like moiety, result in more polar compounds with higher inhibitory activity against human AChE (up to 190-fold) and b

  重症肌无力的对症治疗基于使用外周作用乙酰胆碱酯酶 (AChE) 抑制剂，在某些情况下，由于出现许多副作用，必须停止使用这种抑制剂。因此，正在开发和研究新的 AChE 抑制剂，以研究它们对这种疾病的潜在用途。在这里，我们探索了两种替代方法，通过大脑渗透性抗阿尔茨海默 AChE 抑制剂他克林、6-氯他克林和 Huprine Y 的结构修饰，获得外周作用的 AChE 抑制剂作为对抗重症肌无力的新药物。 甲基化后的季铵化喹啉氮原子的结合，以及三唑环的束缚，在某些情况下，额外掺入多酚类部分，产生更多极性的化合物，对人 AChE（高达 190 倍）和丁酰胆碱酯酶（高达 40 倍）的抑制活性比吡啶斯的明（用于重症肌无力对症治疗的标准药物）更高。此外，这些新化合物没有脑渗透性，因此成为对抗重症肌无力的有趣线索。