4a,5,9,10,11,12-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 石蒜科生物碱
• 英文名称: 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol
• 英文别名: 1-bromo-3-methoxy-11-methyl-5,6,9,10,11,12-hexahydro-4aH-[1]benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol；7-bromo-9-methoxy-4-methyl-11-oxa-4-azatetracyclo[8.6.1.01,12.06,17]heptadeca-6,8,10(17),15-tetraen-14-ol
• 化学式: C₁₇H₂₀BrNO₃
• 分子量: 366.255
• InChiKey: CWBPWEDEZGRSDD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲醛 在 laccase from Trametes versicolor 、 L-Selectride 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic acid) diammonium salt 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 50.0h， 生成 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-1-bromo-3-methoxy-11-methyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol
  参考文献：
  名称：

  漆酶/TEMPO介导的氧化偶联仿生合成加兰他敏

  摘要：

  漆酶介导的N -formyl -2- bromo- O - methylnorbelladine 的分子内氧化自由基偶联提供了一种新颖且可分离的加兰他敏螺环己二烯酮中间体。在氧化还原介质 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基 (TEMPO) 存在下获得了高产率和底物转化率。这种漆酶工艺的总产率为 34%，是一种可扩展且环保的替代方案，可替代先前报道的基于使用铁氰化钾作为非特异性自由基偶联剂合成雪花胺。

  DOI：

  10.1039/d0ra00935k

文献信息

• [DE] VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS<br/>[EN] PROCESS FOR PRODUCING DERIVATIVES OF 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINE<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINE
  申请人：WALDHEIM PHARMAZEUTIKA GESELLSCHAFT M.B.H.

  公开号：WO1996012692A1

  公开（公告）日：1996-05-02

  (DE) Vorgestellt wird ein Verfahren zum Herstellen von Derivaten des 4a,5,9,10,11,12,-Hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazepins, das insbesondere das Herstellen von Galanthamin (6) über das neue Brom-N-demethylgalanthamin (4) und das neue Bromgalanthamin (5) erlaubt. Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (2) oxidativ zur Verbindung (3) cyclisiert. Die Verbindung (3) wird mit L-Selektride diastereoselektiv zu dem neuen Brom-N-demethylgalanthamin (4) ohne Bildung nachweisbarer Mengen von Epi-brom-N-demethylgalanthamin reduziert. Durch Methylierung wird das neue Bromgalanthamin (5) gewonnen, aus dem durch Abspalten von Brom (+/-) Galanthamin (6) hergestellt wird. Durch Ausfällen als Salz einer chiralen Säure (insbesondere als Tartrat) können die Enantiomeren rein dargestellt werden. Das Verfahren gemäß dem unten wiedergegebenen Reaktionsschema ergibt in allen Stufen hohe Ausbeuten und reine Produkte, so daß es in industriellem Maßstab ausgeführt werden kann.(EN) The proposal is for a process for producing derivatives of 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazepine facilitating in particular the production of galanthamine (6) via the novel bromine-N-demethyl galanthamine (4) and the novel bromine galanthamine (5). In this process, the compound (2) is oxidatively cyclised into the compound (3). The compound (3) is diastereo-selectively reduced by L-selectrides to the novel bromine-N-demethyl galanthamine (4) without the formation of detectable quantities of epibromine-N-demethyl galanthamine. The novel bromine galanthamine (5) is obtained by methylation, from which by separation of bromine (+/-) galanthamine (6) is produced. Pure enantiomers can be demonstrated by precipitation as a salt of a chiral acid (especially a tartrate). The process shown in the reaction diagram below gives high yields and pure products at all stages and can thus be conducted on the industrial scale.(FR) L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H-benzofuro[3,2-ef][2]benzazépine, qui permet de préparer de la galanthamine (6) par l'intermédiaire de la nouvelle brome-N-déméthylgalanthamine (4) et de la nouvelle galanthamine bromée (5). Selon ce procédé, le composé (2) est cyclisé par voie d'oxydation pour former le composé (3). Le composé (3) est réduit par des L-sélectrides de manière diastéréo-sélective pour former la nouvelle brome-N-déméthylgalanthamine (4), sans formation de quantités décelables d'épi-brome-N-déméthylgalanthamine. La nouvelle galanthamine bromée (5) est obtenue par méthylation et sert à préparer la galanthamine (6) par séparation du brome (+/-). La précipitation sous forme de sel d'un acide chiral (notamment sous forme de tartrate) permet de mettre en évidence les énantiomères à l'état pur. Le procédé représenté dans le schéma de réaction figurant ci-dessous permet d'obtenir, à toutes les étapes, des rendements très élevés et des produits purs, et peut par conséquent s'utiliser à l'échelle industrielle.

  本专利涉及一种制备4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3,2-ef][2]苯基七环烷亚胺的衍生物的方法，特别用于制备新型的溴-2-取代-5-脱甲基化-α-伽蓝胺（4）、新型的溴-伽蓝胺（5）及伽蓝胺(6)。根据该方法，化合物(2)经氧化 cyclization 生成化合物(3)。化合物(3)经L-同分异构体的选择性还原生成新型溴-2-取代-5-去甲基化-α-伽蓝胺(4)，而无需生成可见的 Brom-E 羟基-2-取代-5-去甲基化-α-伽蓝胺。通过甲基化可以制备新型溴-伽蓝胺(5)，从该伽蓝胺通过断开溴侧链（+/-）可制得伽蓝胺(6)。通过将伽蓝胺的盐结晶析出而从 chiral 酸（特别是靶向酸）得出亚胺的单形体。按照所列反应方案所示的流程制备的方法在所有过程中都能得到高产率和纯度的纯产品，并可在工业级别应用。
• VERFAHREN ZUM HERSTELLEN VON DERIVATEN DES 4a,5,9,10,11,12,-HEXAHYDRO-6H-BENZOFURO[3a,3,2-ef][2]BENZAZEPINS
  申请人：Sanochemia Pharmazeutika AG

  公开号：EP0787115B1

  公开（公告）日：2000-01-05
• US6369238B1
  申请人：——

  公开号：US6369238B1

  公开（公告）日：2002-04-09
• Biomimetic synthesis of galantamine <i>via</i> laccase/TEMPO mediated oxidative coupling
  作者：Claudio Zippilli、Lorenzo Botta、Bruno Mattia Bizzarri、Maria Camilla Baratto、Rebecca Pogni、Raffaele Saladino

  DOI：10.1039/d0ra00935k

  日期：——

  Laccase-mediated intramolecular oxidative radical coupling of N-formyl-2-bromo-O-methylnorbelladine afforded a novel and isolable spirocyclohexadienonic intermediate of galantamine. High yield and conversion of substrate were obtained in the presence of the redox mediator 2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl (TEMPO). This laccase procedure, with an overall yield of 34%, represents a scalable and environmentally

  漆酶介导的N -formyl -2- bromo- O - methylnorbelladine 的分子内氧化自由基偶联提供了一种新颖且可分离的加兰他敏螺环己二烯酮中间体。在氧化还原介质 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基 (TEMPO) 存在下获得了高产率和底物转化率。这种漆酶工艺的总产率为 34%，是一种可扩展且环保的替代方案，可替代先前报道的基于使用铁氰化钾作为非特异性自由基偶联剂合成雪花胺。