(S)-3-([[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-4-[[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]叔丁基酯氨基]-4-氧代丁酸甲酯 | 1268524-65-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (S)-3-([[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-4-[[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]叔丁基酯氨基]-4-氧代丁酸甲酯
• 英文名称: (S)-tert-butyl 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-4-((3-(4-chlorobenzoyl)-4,5-dimethylthiophen-2-yl)amino)-4-oxobutanoate
• 英文别名: (S)-tert-Butyl 3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)amino)-4-((3-(4-chlorobenzoyl)-4,5-dimethylthiophen-2-yl)amino)-4-oxobutanoate；tert-butyl (3S)-4-[[3-(4-chlorobenzoyl)-4,5-dimethylthiophen-2-yl]amino]-3-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxobutanoate
• CAS: 1268524-65-7
• 化学式: C₃₆H₃₅ClN₂O₆S
• 分子量: 659.203
• InChiKey: SIWIRSIBDRMDFY-LJAQVGFWSA-N

物化性质

• 沸点：
  834.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.299±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8.1
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-3-([[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-4-[[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]叔丁基酯氨基]-4-氧代丁酸甲酯 在 哌啶 、 potassium tert-butylate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 10.25h， 生成 (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-F][1,2,4]三唑并[4,3-A][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  有效治疗胰腺癌的有效双重 BET/HDAC 抑制剂

  摘要：

  摘要作为人类最具侵袭性和致死性的恶性肿瘤之一，预后极差，迫切需要更有效的治疗方法来治疗胰腺癌。这里报道了一种新的、有效的治疗策略和小分子抑制剂的设计，同时靶向溴结构域和额外末端（BET）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC），有可能成为胰腺癌的有前途的治疗药物。一种高效的双重抑制剂（13 一个）被确定具有针对 BRD4 BD1（IC50=11n米）和 HDAC1（IC50=21n米）。值得注意的是，该化合物在体外和体内均表现出比 BET 抑制剂 (+)-JQ1 和 HDAC 抑制剂伏立诺他单独或联合使用更高的抗肿瘤效力，凸显了 BET/HDAC 双重抑制剂在更有效治疗胰腺癌方面的优势。癌症。

  DOI：

  10.1002/ange.201915896
• 作为产物：
  描述：

  对氯苯乙酰腈 在 吗啉 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 sulfur 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 36.0h， 生成 (S)-3-([[(9H-芴-9-基)甲氧基]羰基]氨基)-4-[[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]叔丁基酯氨基]-4-氧代丁酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  有效治疗胰腺癌的有效双重 BET/HDAC 抑制剂

  摘要：

  摘要作为人类最具侵袭性和致死性的恶性肿瘤之一，预后极差，迫切需要更有效的治疗方法来治疗胰腺癌。这里报道了一种新的、有效的治疗策略和小分子抑制剂的设计，同时靶向溴结构域和额外末端（BET）和组蛋白脱乙酰酶（HDAC），有可能成为胰腺癌的有前途的治疗药物。一种高效的双重抑制剂（13 一个）被确定具有针对 BRD4 BD1（IC50=11n米）和 HDAC1（IC50=21n米）。值得注意的是，该化合物在体外和体内均表现出比 BET 抑制剂 (+)-JQ1 和 HDAC 抑制剂伏立诺他单独或联合使用更高的抗肿瘤效力，凸显了 BET/HDAC 双重抑制剂在更有效治疗胰腺癌方面的优势。癌症。

  DOI：

  10.1002/ange.201915896

文献信息

• [EN] COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF BROMODOMAIN-CONTAINING PROTEINS<br/>[FR] COMPOSÉS ET PROCÉDÉS POUR LA DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES CONTENANT UN BROMODOMAINE
  申请人：ARVINAS INC

  公开号：WO2017030814A1

  公开（公告）日：2017-02-23

  The present invention relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of targeted ubiquitination, especially inhibitors of a variety of polypeptides and other proteins which are degraded and/or otherwise inhibited by bifunctional compounds according to the present invention. In particular, the present invention is directed to compounds, which contain on one end a VHL ligand which binds to the ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of that protein. The present invention exhibits a broad range of pharmacological activities associated with compounds according to the present invention, consistent with the degradation/inhibition of targeted polypeptides.

  本发明涉及双功能化合物，其作为靶向泛素化的调节剂具有实用性，特别是根据本发明抑制各种多肽和其他蛋白质的化合物。具体而言，本发明涉及一端含有结合泛素连接酶的VHL配体，另一端含有结合靶蛋白的基团的化合物，使得靶蛋白靠近泛素连接酶以促使该蛋白的降解（和抑制）。根据本发明的化合物表现出与靶向多肽的降解/抑制一致的广泛的药理活性。
• Preparation of Small-Molecule Microarrays by<i>trans</i>-Cyclooctene Tetrazine Ligation and Their Application in the High-Throughput Screening of Protein-Protein Interaction Inhibitors of Bromodomains
  作者：Chong-Jing Zhang、Chelsea Y. J. Tan、Jingyan Ge、Zhenkun Na、Grace Y. J. Chen、Mahesh Uttamchandani、Hongyan Sun、Shao Q. Yao

  DOI：10.1002/anie.201307803

  日期：2013.12.23

  efficient: A library of trans‐cyclooctene (TCO)‐modified small molecules were immobilized on tetrazine‐functionalized glass slides by using the fastest bioorthogonal reaction known. The resulting small‐molecule microarray was screened against a variety of human bromodomains to identify protein–protein interaction inhibitors.

  快速高效：通过使用已知最快的生物正交反应，将反式环辛烯（TCO）修饰的小分子文库固定在四嗪功能化的载玻片上。针对各种人类溴结构域筛选了所得的小分子微阵列，以鉴定蛋白质-蛋白质相互作用抑制剂。
• [EN] MALE CONTRACEPTIVE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSITIONS CONTRACEPTIVES POUR LES HOMMES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2011143657A1

  公开（公告）日：2011-11-17

  The invention relates to compositions and methods for effecting male contraception.

  这项发明涉及用于实现男性避孕的组合物和方法。
• [EN] PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF DIAZEPINE DERIVATIVES<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE DÉRIVÉS DE DIAZÉPINE
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2018109053A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  The invention relates to a process for the manufacture of diazepine derivatives as defined in the description and in the claims.

  本发明涉及一种制备如说明书和权利要求所定义的二氮平衍生物的方法。
• Design and Synthesis of Dual EZH2/BRD4 Inhibitors to Target Solid Tumors
  作者：Zhirong Guo、Yameng Sun、Liyun Liang、Wenhua Lu、Bingling Luo、Zhouming Wu、Bitao Huo、Yumin Hu、Peng Huang、Qiang Wu、Shijun Wen

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01876

  日期：2022.5.12

  EZH2 inhibitors that prevent trimethylation of histone lysine 27 (H3K27) are often limited to the treatment of a subset of hematological malignancies. In most solid tumors, EZH2 inhibitors induce reciprocal H3K27 acetylation that subsequently results in acquired drug resistance. The combination of EZH2 and BRD4 inhibitors to resensitize solid cancer cells to EZH2 inhibitors has proven to be effective

  防止组蛋白赖氨酸 27 (H3K27) 三甲基化的 EZH2 抑制剂通常仅限于治疗一部分血液恶性肿瘤。在大多数实体瘤中，EZH2 抑制剂诱导相互的 H3K27 乙酰化，随后导致获得性耐药性。EZH2 和 BRD4 抑制剂的组合使实体癌细胞对 EZH2 抑制剂重新敏感已被证明是有效的，这表明开发双重抑制剂的重要性。在此，我们介绍了一流的双 EZH2/BRD4 抑制剂的设计、合成和生物学评估。我们最有前途的化合物 YM458 显示出对 EZH2 和 BRD4 的有效抑制活性以及对 11 种实体癌细胞系的显着抗增殖能力。