特比萘芬 | 91161-71-6

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗真菌类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 特比萘芬
• 中文别名: 特比奈芬碱基；特比萘酚；(E)-N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺；盐酸特比萘芬
• 英文名称: Terbinafin
• 英文别名: terbinafine；(E)-N,6,6-trimethyl-N-(naphthalen-1-ylmethyl)hept-2-en-4-yn-1-amine
• CAS: 91161-71-6
• 化学式: C₂₁H₂₅N
• mdl: MFCD00242672
• 分子量: 291.436
• InChiKey: DOMXUEMWDBAQBQ-WEVVVXLNSA-N

物化性质

• 熔点：
  203-205 °C
• 沸点：
  417.9±33.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.007±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于甲醇
• LogP：
  3.3 at 37℃ and pH7
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  187.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  3.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  1

ADMET

代谢

特比萘芬可以通过CYP2C9、2B6、2C8、1A2、3A4和2C19去氨成1-萘甲醛。1-萘甲醛然后被氧化成1-萘甲酸或还原成1-萘甲醇。特比萘芬还可以通过CYP1A2、2C9、2C8、2B6和2C19羟基化成羟基特比萘芬。羟基特比萘芬然后被氧化成羧基特比萘芬或通过CYP3A4、2B6、1A2、2C9、2C8和2C19 N-去甲基成去甲基羟基特比萘芬。特比萘芬可以N-去甲基成去甲基特比萘芬。去甲基特比萘芬然后被二羟基化成一个去甲基二氢二醇或羟基化成去甲基羟基特比萘芬。最后，特比萘芬可以被二羟基化成一个二氢二醇，然后N-去甲基成一个去甲基二氢二醇。

Terbinafine can be deaminated to 1-naphthaldehyde by CYP2C9, 2B6, 2C8, 1A2, 3A4, and 2C19. 1-naphthaldehyde is then oxidized to 1-naphthoic acid or reduced to 1-naphthalenemethanol. Terbinafine can also be hydroxylated by CYP1A2, 2C9, 2C8, 2B6, and 2C19 to hydroxyterbinafine. Hydroxyterbinafine is then oxidized to carboxyterbinafine or N-demethylated by CYP3A4, 2B6, 1A2, 2C9, 2C8, and 2C19 to desmethylhydroxyterbinafine. Terbinafine can be N-demethylated to desmethylterbinafine. Desmethylterbinafine is then dihydroxylated to a desmethyldihydrodiol or hydroxylated to desmethylhydroxyterbinafine. Finally, terbinafine can be dihydroxylated to a dihydrodiol which is then N-demethylated to a desmethyldihydrodiol.

来源:DrugBank

代谢

特比萘芬已知的人类代谢物包括1-萘醛、羟基特比萘芬和N-去甲基特比萘芬。

Terbinafine has known human metabolites that include 1-Naphtaldehyde, Hydroxyterbinafine, and N-Desmethylterbinafine.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

由于特比萘芬引起的药物性肝损伤在其投入医学使用后不久就被识别出来。口服特比萘芬治疗与血清转氨酶升高有关，这种情况在不到1%的患者中出现，而且这些升高通常是无症状的，不需要停止治疗就可以解决。估计需要停止治疗的血清转氨酶水平升高的概率约为0.31%，治疗期为2到6周，治疗期超过8周的概率为0.44%。 特比萘芬引起的临床上明显的肝损伤很少见（每5万到12万张处方中发生1例），但文献中已经描述了许多病例报告甚至病例系列。肝损伤通常发生在治疗的前6周内。损伤的模式最初可以是肝细胞型或胆汁淤积型，但通常演变为胆汁淤积型，且可能持续较长时间（案例1和2）。一些病例可能会进展为胆管消失综合征。超敏反应的迹象（皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多）并不常见，且出现时通常为轻中度。自身抗体形成是罕见的。此外，还有描述了出现严重肝细胞损伤和急性肝衰竭的病例。这些情况的特点是突然发作，血清转氨酶水平显著升高，黄疸和肝衰竭逐渐加重。特比萘芬还与史蒂文斯-约翰逊综合征的病例有关，在这种情况下，肝损伤可能被皮疹和过敏症状所掩盖。 可能性评分：B（高度可能是临床上明显肝损伤的原因）。

Drug induced liver injury due to terbinafine was identified shortly after its introduction into medical use. Oral therapy with terbinafine is associated with elevations in serum aminotransferases in less than 1% of patients and the elevations are generally asymptomatic and resolve without stopping therapy. The estimated probability of developing elevated serum aminotransferase levels requiring stopping treatment is about 0.31% for 2 to 6 weeks' treatment and 0.44% for treatment longer than 8 weeks. Clinically apparent liver injury from terbinafine occurs rarely (1 in 50,000 to 120,000 prescriptions), but many case reports and even case series have been described in the literature. Liver injury usually arises within the first 6 weeks of therapy. The pattern of injury can be either hepatocellular or cholestatic initially, but typically evolves into a cholestatic pattern which can be prolonged (Cases 1 and 2). Some cases may progress to vanishing bile duct syndrome. Signs of hypersensitivity (rash, fever, eosinophilia) are not common and, when present, are generally mild-to-moderate in severity. Autoantibody formation is rare. In addition, cases with severe hepatocellular injury with acute liver failure have been described. These instances are marked by precipitous onset with marked elevations in serum aminotransferase levels and progressive jaundice and hepatic failure. Terbinafine has also been implicated in cases of Stevens-Johnson syndrome, in which case the hepatic injury may be overshadowed by rash and allergic symptoms. Likelihood score: B (highly likely cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：特比萘芬

Compound:terbinafine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服特比萘芬的吸收率超过70%，但经过首次通过代谢后，生物利用度仅为40%，达到1.6小时的最大血药浓度（Cmax）为1微克/毫升，药时曲线下面积（AUC）为4.56微克*小时/毫升。在一周内，1%外用特比萘芬的Cmax从949-1049纳克/平方厘米增加，AUC从9694-13,492纳克/平方厘米/小时增加。

Oral terbinafine is >70% absorbed but only 40% bioavailable after first pass metabolism, reaching a Cmax of 1µg/mL with a Tmax of 2 hours an an AUC of 4.56µg\*h/mL. Over the course of a week, 1% topical terbinafine's Cmax increases from 949-1049ng/cm2 and the AUC increases from 9694-13,492ng/cm2/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

特比萘芬大约80%通过尿液排出，其余部分通过粪便排出。未代谢的母药在尿液中不存在。

Terbinafine is approximately 80% eliminated in urine, while the remainder is eliminated in feces. The unmetabolized parent drug is not present in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次口服250毫克特比萘芬的稳态分布体积为947.5升或16.6升/千克。

A single 250mg oral dose of terbinafine has a volume of distribution at steady state of 947.5L or 16.6L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

单次口服250毫克特比萘芬的清除率为76升/小时或1.11升/小时/千克。

A single 250mg oral dose of terbinafine has a clearance of 76L/h or 1.11L/h/kg.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36,S36/37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  2921499090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥环境中保存。

制备方法与用途

盐酸特比萘芬

简介

盐酸特比萘芬是一种烯丙胺类抗真菌药物，用于治疗由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤、头发及指甲感染。它同样可以治疗各种癣病以及念珠菌引起的皮肤酵母菌感染和发霉菌引起的甲癣。盐酸特比萘芬通过抑制真菌细胞麦角甾醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，导致鲨烯在细胞中蓄积而起到杀菌作用。

提纯方法

1. 步骤1（粗品合成）：将12.5ml纯化水、4.06g碳酸钾和5.01g N-甲基萘甲胺加入到100ml三口反应瓶中，搅拌溶解后加入4.57g 1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔。将混合物加热至80℃反应4小时后冷却至室温。然后用25ml乙酸乙酯萃取，并在0-10℃下滴加6N盐酸水溶液，调节pH值至1，搅拌1-2小时后过滤并干燥得到粗品（8.51g，收率：89％）。

2. 步骤2（纯化处理）：将8.51g 粗品和106ml纯化水加入到250ml单口瓶中，在加热回流条件下溶解。自然冷却至室温后在冰浴中冷却，搅拌1小时后再过滤并干燥得到成品（7.66g，纯度99.988％，收率：90％）。

应用

内服盐酸特比萘芬适用于治疗以下感染：

• 由毛癣菌、小孢子菌和絮状表皮癣菌引起的皮肤、头发和指甲的感染。
• 各种癣病及念珠菌引起的皮肤酵母菌感染。
• 发霉菌引起的甲癣（即甲真菌感染）。

化学性质

盐酸特比萘芬为白色结晶。

用途

作为烯丙胺类抗真菌药物，其抗菌谱更广且抗真菌活性更高。通过高选择性地抑制真菌的角鲨烯环氧化酶来破坏真菌细胞膜生成过程中的角鲨烯环氧化反应，从而杀死或抑制真菌生长。这种药物安全、毒性低，副作用小，口服和外用耐受良好，无致畸性或胚胎毒性。临床用于各种皮肤真菌感染（如脚癣、股癣和体癣）及指甲真菌感染。

生产方法

1. 方法1：以氯代叔丁烷和氯乙烷为原料，在三氯化铝存在下缩合，然后在氢氧化钾的作用下高温加热形成炔键。先与乙基溴化镁反应生成6,6-二甲基庚-1-烯-4-炔-3-醇，再与丙烯醛作用得到产物。最后经过溴代处理获得顺反l-溴-6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔（E/Z比约为3/1）。此产物在碳酸钠的作用下缩合生成特比萘芬和它的顺式异构体，这两种化合物可通过异丙醇重结晶或柱层析分离。

2. 方法2：N-甲基-1-萘甲胺的盐酸盐在丁基锂存在下于-78℃低温与溴丙炔反应生成N-甲基-N-炔丙基-1-萘甲胺，之后通过碘化氢加成和3,3-二甲基丁炔的三丁基锡试剂处理，最终生成特比萘芬。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  特比萘芬 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 3.0h， 以29.7%的产率得到盐酸特比萘芬
  参考文献：
  名称：

  [EN] A PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF TERBINAFINE AND DERIVATIVES THEREOF
  [FR] PROCEDE DE SYNTHESE DE LA TERBINAFINE ET DE SES DERIVES

  摘要：

  本发明涉及一种利用金属催化剂，优选为Ni(II)盐和/或络合物，合成特比萘和其类似物的方法。

  公开号：

  WO2005121155A1
• 作为产物：
  描述：

  盐酸特比萘芬 在 polyoxyethylene 作用下， 以 碳酸根离子 为溶剂， 反应 19.25h， 生成 特比萘芬
  参考文献：
  名称：

  Specific monoclonal antibody against terbinafine

  摘要：

  本发明涉及自由基或盐形式的特比萘芬单克隆抗体、适用于制备它们的免疫原结合物、能够产生它们的杂交瘤以及相应的检测试剂盒。可以通过向适当的动物注射适当的特比萘芬衍生物与免疫原共价连接的免疫原结合物来制备这些抗体，然后回收对结合物敏感的抗体产生细胞，使其不死化，选择所得的不死化细胞系，并从中回收所得的抗体。这些抗体在测量特比萘芬在体液或组织中的浓度和分布，特别是在指甲中的应用中得到了指示。

  公开号：

  US07122184B2
• 作为试剂：
  描述：

  特比萘芬 、 6,6-二甲基-2-烯-4-炔氯代庚烷 、 盐酸 、 3-羟基-6,6-二甲基-1-庚烯-4-炔 、 N-甲基-1-萘甲胺 、 N,N-二异丙基乙胺 在 四丁基碘化铵 6,6-二甲基-2-烯-4-炔氯代庚烷 、 4-甲基-2-戊酮 、 氮气 、 特比萘芬 、 ( II ) 、 盐酸特比萘芬 、 盐酸 作用下， 以 4-甲基-2-戊酮 、 水 为溶剂， 反应 25.0h， 以a best yield of 53.4% of Terbinafine HCl relative to the 6,6-dimethylhept-1-en-4-yn-3-ol (V) and of 52.5% relative to the N-methyl-1-naphthylmethyl amine (III) was obtained (see, Example 1 in WO 01/28976)的产率得到盐酸特比萘芬
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of terbinafine and salts thereof

  摘要：

  本发明公开了一种制备特比萘芬及其盐的方法，方法是在碱性水介质中通过反应1-氯-6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔和N-甲基-N-(1-萘甲基)胺来实现的。同时，本发明还公开了一种制备1-氯-6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔的方法。

  公开号：

  US20060004230A1

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• THIENYLPYRIDYLCARBOXAMIDES
  申请人：Dunkel Ralf

  公开号：US20110105564A1

  公开（公告）日：2011-05-05

  Novel thienylpyridylcarboxamides of the formula (I) The present application is also directed to a plurality of processes for preparing these compounds and their use for controlling unwanted microorganisms, and also novel intermediates and their preparation.

  新型噻吩基吡啶基羧酰胺的化学式（I） 本申请还涉及多种制备这些化合物的方法，以及它们用于控制不受欢迎的微生物的用途，还有新颖的中间体及其制备。
• PYRIMIDINYL AND 1,3,5-TRIAZINYL BENZIMIDAZOLES AND THEIR USE IN CANCER THERAPY
  申请人：Rewcastle Gordon William

  公开号：US20110009405A1

  公开（公告）日：2011-01-13

  Provided herein are pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles of Formula I, and their pharmaceutical compositions, preparation, and use as agents or drugs for cancer therapy, either alone or in combination with radiation and/or other anticancer drugs.

  本文提供了式I的嘧啶基和1,3,5-三嗪基苯并咪唑化合物，以及它们的药物组合物、制备方法，以及作为抗癌治疗药物或药剂的用途，可以单独使用，也可以与放疗和/或其他抗癌药物联合使用。
• N-ARYLAMIDINE-SUBSTITUTED TRIFLUOROETHYL SULFIDE DERIVATIVES AS ACARICIDES AND INSECTICIDES
  申请人：BAYER CROPSCIENCE AG

  公开号：US20140315898A1

  公开（公告）日：2014-10-23

  The present invention relates to novel N-arylamide-substituted trifluoroethyl sulfide derivatives of the formula (I) in which X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , R 1 , R 2 , R 3 , n have the meanings given in the description—to their use as acaricides and insecticides for controlling animal pests and to processes and intermediates for their preparation

  本发明涉及公式（I）中的新型N-芳酰胺取代三氟乙基硫醚衍生物，其中X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、n的含义如描述所示—它们作为杀螨剂和杀虫剂用于控制动物害虫，并涉及其制备的过程和中间体。
• [EN] PYRROLOTRIAZINONE DERIVATIVES AS PI3K INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRROLOTRIAZINONE EN TANT QU'INHIBITEURS DES PI3K
  申请人：ALMIRALL SA

  公开号：WO2014060432A1

  公开（公告）日：2014-04-24

  New pyrrolotriazinone derivatives having the chemical structure of formula (I), are disclosed; as well as process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use in therapy as inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinases (PI3Ks)

  新的吡咯三唑酮衍生物具有化学结构式（I），公开；以及它们的制备方法，包括它们的药物组合物和它们作为磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）抑制剂在治疗中的应用。