N-甲酰基-D-亮氨酸 (1S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯 | 104872-28-8

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: N-甲酰基-D-亮氨酸 (1S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯
• 中文别名: N-甲酰基-D-亮氨酸(1S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯；(R,S,S,S)-奥利司他
• 英文名称: N-formyl-D-leucine-(1S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecyl ester
• 英文别名: (S)-1-((2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl)tridecan-2-yl formyl-D-leucinate；2'-epi-tetrahydrolipstatin；2'-epi-THL；N-formyl-D-leucine (S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecyl ester；orlistat；Leucine orlistat, (-)-；[(2S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl]tridecan-2-yl] (2R)-2-formamido-4-methylpentanoate
• CAS: 104872-28-8
• 化学式: C₂₉H₅₃NO₅
• 分子量: 495.744
• InChiKey: AHLBNYSZXLDEJQ-NFGXINMFSA-N

物化性质

• 熔点：
  46°C - 48°C
• 沸点：
  615.9±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.976±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.9
• 拓扑面积：
  81.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  月桂酸乙酯 在 咪唑 、 喹啉 、 叔丁基过氧化氢 、 六甲基磷酰三胺 、 4-二甲氨基吡啶 、 chloro([(S,2S)-(−)-2-amino-1,2-diphenylethyl](4-toluenesulfonyl)amido)(mesitylene)ruthenium (II) 、 正丁基锂 、 甲酸 、 bis(acetylacetonate)oxovanadium 、 palladium 10% on activated carbon 、 5% Pd-CaCO3 、 bis(tetrahydrofuran)-meso-tetra(4-chlorophenyl)porphyrinato aluminum tetracarbonyl cobaltate 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 异丙基氯化镁 、 potassium hydride 、 1,3-丙二胺 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 癸烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， -30.0~50.0 ℃ 、6.21 MPa 条件下， 反应 149.08h， 生成 N-甲酰基-D-亮氨酸 (1S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧代-2-氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯
  参考文献：
  名称：

  通过环氧高烯丙醇的高度区域和非对映选择性羰基化全合成四氢利普斯他汀和立体异构体

  摘要：

  已经实现了四氢脂抑素 (THL) 和七种立体异构体的简明对映选择性合成。THL 的合成分 10 步完成，来自非手性炔酮的总产率为 31%。该方法成功的关键是使用双金属 [路易斯酸]+[Co(CO)4]- 催化剂将对映体纯顺式环氧化物的后期区域选择性羰基化反应为反式-β-内酯。这条通往 THL 及其立体异构体的路线的成功也证明了羰基化催化剂在复杂分子合成中的实用性及其官能团兼容性。

  DOI：

  10.1021/ja505639u

文献信息

• Stereochemical Structure Activity Relationship Studies (S-SAR) of Tetrahydrolipstatin
  作者：Xiaofan Liu、Yanping Wang、Richard I. Duclos、George A. O’Doherty

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.8b00050

  日期：2018.3.8

  Tetrahydrolipstatin (THL), its enantiomer, and an additional six diastereomers were evaluated as inhibitors of the hydrolysis of p-nitrophenyl butyrate by porcine pancreatic lipase. IC50s were found for all eight stereoisomers ranging from a low of 4.0 nM for THL to a high of 930 nM for the diastereomer with the inverted stereocenters at the 2,3,2′-positions. While the enantiomer of THL was also significantly

  评价了四氢lipstatin（THL），其对映异构体和另外六种非对映异构体，它们是猪胰脂肪酶水解对硝基苯基丁酸酯的抑制剂。发现所有八种立体异构体的IC 50值范围从THL的低4.0 nM到非立体异构体的高930 nM的高，其立体中心位于2,3,2'-位置。尽管THL的对映异构体活性也显着降低（77 nM），其余5种立体异构体仍具有显着的抑制活性（IC 50s = 8.0至20 nM）。还对所有三种化合物针对三种人类癌细胞系（人类乳腺癌MCF-7和MDA-MB-231，人类大细胞肺癌H460）进行了评估。对于THL及其7个非对映异构体，未观察到明显的细胞毒性，因为它们在MTT细胞毒性试验中的IC 50均大于喜树碱的3个数量级。
• Oxetanone
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP0185359A2

  公开（公告）日：1986-06-25

  Es werden neue die Pankreaslipase hemmende Oxetanonäthylester der Formel worin R' -R5 und n die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben, und Salze dieser Ester mit schwachen Säuren ausgehend von entsprechenden Oxetanonäthanolen hergestellt.

  新的胰脂肪酶抑制剂氧杂环丁酮乙酯，其式为 其中 R' -R5 和 n 具有说明中给出的含义，这些酯的盐是用弱酸从相应的氧杂环丁酮乙醇开始制备的。
• Tetrahydrolipstatin Analogues as Modulators of Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerol Metabolism
  作者：Giorgio Ortar、Tiziana Bisogno、Alessia Ligresti、Enrico Morera、Marianna Nalli、Vincenzo Di Marzo

  DOI：10.1021/jm800978m

  日期：2008.11.13

  formation or hydrolysis of the endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Three of the novel compounds, i.e., 11, 13, and 15, inhibited 2-AG formation via the diacylglycerol lipase a (DAGL alpha) with IC50 values lower than 50 nM (IC50 of THL = 1 mu M) and were between 23- and 375-fold selective vs 2-AG hydrolysis by rnonoacylglycerol lipase (MAGL) Lis well as vs cannabinoid CB1 and CB2 receptors and anandamide hydrolysis by fatty acid amide hydrolase (FAAH). Three other THL analogues, i.e., 14, 16, and 18, were slightly more potent than THL against DAGL alpha and appreciably selective vs MAGL, CB receptors, and FAAH (15-26-fold). One compound, i.e., 8, was a potent inhibitor of MAGL-like activity (IC50 = 0.41 mu M), and relatively (similar to 7-fold) selective vs the other targets tested.
• BARBIER, PIERRE;SCHNEIDER, FERNAND;WIDMER, ULRICH
  作者：BARBIER, PIERRE、SCHNEIDER, FERNAND、WIDMER, ULRICH

  DOI：——

  日期：——
• Total Synthesis of Tetrahydrolipstatin and Stereoisomers via a Highly Regio- and Diastereoselective Carbonylation of Epoxyhomoallylic Alcohols
  作者：Michael Mulzer、Brandon J. Tiegs、Yanping Wang、Geoffrey W. Coates、George A. O’Doherty

  DOI：10.1021/ja505639u

  日期：2014.7.30

  A concise enantioselective synthesis of tetrahydrolipstatin (THL) and seven stereoisomers has been achieved. The synthesis of THL was accomplished in 10 steps and 31% overall yield from an achiral ynone. Key to the success of the approach is the use of a bimetallic [Lewis acid]+[Co(CO)4]− catalyst for a late-stage regioselective carbonylation of an enantiomerically pure cis-epoxide to a trans-β-lactone

  已经实现了四氢脂抑素 (THL) 和七种立体异构体的简明对映选择性合成。THL 的合成分 10 步完成，来自非手性炔酮的总产率为 31%。该方法成功的关键是使用双金属 [路易斯酸]+[Co(CO)4]- 催化剂将对映体纯顺式环氧化物的后期区域选择性羰基化反应为反式-β-内酯。这条通往 THL 及其立体异构体的路线的成功也证明了羰基化催化剂在复杂分子合成中的实用性及其官能团兼容性。