4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺 | 844442-38-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺
• 英文名称: AT7519
• 英文别名: N-(4-piperidinyl)-4-(2,6-dichlorobenzoylamino)-1H-pyrazole-3-carboxamide；4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide；4‐(2,6‐dichlorobenzamido)‐N‐(piperidin‐4‐yl)‐1H‐pyrazole‐3‐carboxamide；4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-piperidin-4-yl-1H-pyrazole-5-carboxamide
• CAS: 844442-38-2
• 化学式: C₁₆H₁₇Cl₂N₅O₂
• 分子量: 382.249
• InChiKey: OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  586.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  不溶于水； ≥3.99 mg/mL，乙醇溶液，超声波； DMSO 中≥9.55 mg/mL，温和加热

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  98.9
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

AT7519 是多种CDK抑制剂，在作用于CDK1、2、4、6和9时IC50值为10-210 nM，对CDK3的作用效果稍弱，几乎不对CDK7产生抑制活性。Phase 2。

体外研究

AT7519 是一种ATP竞争性CDK 抑制剂，在作用于CDK1时Ki值为38 nM。该药物在所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）上没有抑制活性。AT7519 在多种人类肿瘤细胞系中表现出有效的抗增殖活性，IC50值从作用于MCF-7的40 nM到作用于SW620的940 nM不等，与对CDK1和CDK2的抑制一致。在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中，AT7519 在48小时诱导剂量依赖性的毒性，IC50值从0.5到2 μM不等，其中MM.1S (0.5 μM) 和U266 (0.5 μM) 最敏感，而MM.1R (>2 μM) 最为抵抗。此外，AT7519 对外周血单个核细胞(PBMNC)无毒性作用。该药物部分克服了由IL6和IGF-1引起的增殖优势，并保护骨髓基质细胞(BMSCs)。AT7519 诱导RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5位点快速去磷酸化，从而在MM细胞中产生毒性并抑制部分转录。此外，AT7519通过下调GSK-3β的磷酸化而激活该激酶，并且由于其诱导凋亡的作用而不影响转录。

靶点

Target	Value
CDK9/CyclinT (Cell-free assay)	<10 nM
CDK5/p35	13 nM
CDK2/CyclinA (Cell-free assay)	47 nM
GSK-3β	89 nM
CDK4/CyclinD1 (Cell-free assay)	100 nM

体外研究

AT7519 是一种ATP竞争性CDK 抑制剂，作用于CDK1时Ki值为38 nM。该药物在所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）上没有抑制活性。AT7519 在多种人类肿瘤细胞系中表现出有效的抗增殖活性，IC50值从作用于MCF-7的40 nM到作用于SW620的940 nM不等，与对CDK1和CDK2的抑制一致。在多发性骨髓瘤(MM)细胞系中，AT7519 在48小时诱导剂量依赖性的毒性，IC50值从0.5到2 μM不等，其中MM.1S (0.5 μM) 和U266 (0.5 μM) 最敏感，而MM.1R (>2 μM) 最为抵抗。此外，AT7519 对外周血单个核细胞(PBMNC)无毒性作用。该药物部分克服了由IL6和IGF-1引起的增殖优势，并保护骨髓基质细胞(BMSCs)。AT7519 诱导RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5位点快速去磷酸化，从而在MM细胞中产生毒性并抑制部分转录。此外，AT7519通过下调GSK-3β的磷酸化而激活该激酶，并且由于其诱导凋亡的作用而不影响转录。

体内研究

在HCT116和HT29结肠癌移植瘤模型中，使用9.1 mg/kg剂量的AT7519每天两次给药，导致早期和晚期肿瘤衰退。在携带人类MM移植瘤的小鼠模型中，以15 mg/kg的剂量施用AT7519能够抑制肿瘤生长，并伴随caspase 3活性的增加。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(1-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)oxy)acetamido)butanoyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  CDK同工型的选择性单或双PROTAC降解探针的开发。

  摘要：

  细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）家族成员是发现疾病环境中有效抑制剂的有前途的分子靶标，它们的功能有所不同。CDK2，CDK4和CDK6直接调节细胞周期，而CDK9主要调节转录调节。在发现这些CDK的抑制剂时，与脱靶作用于其他CDK同源物相关的毒性通常被视为临床问题，并阻碍了其进一步的治疗发展。为了提高功效并降低毒性，在这里，我们使用靶向蛋白水解的嵌合体（PROTAC）方法，设计并进一步优化了针对多个CDK的小分子降解体。我们表明，异双功能化合物A9选择性降解CDK2。我们还鉴定了一种双降解剂F3，可有效诱导CDK2（DC50：62 nM）和CDK9（DC50：33 nM）。在人前列腺癌PC-3细胞中，化合物F3通过有效阻断S和G2 / M期的细胞周期来有效抑制细胞增殖。我们的初步数据表明，面向PROTAC的CDK2 / 9降解可能是一种有效的治疗方法。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111952
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl 4-(4-nitro-1H-pyrazole-3-carboxamido)piperidine-1-carboxylate 在 铁粉 、 溶剂黄146 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 生成 4-[(2,6-二氯苄基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺
  参考文献：
  名称：

  发现新型和生物可利用的组蛋白去乙酰化酶和细胞周期蛋白依赖性激酶双重抑制剂以损害白血病细胞的干性

  摘要：

  急性髓性白血病（AML）已被确认为最致命的异质性克隆疾病之一。白血病干细胞 (LSC) 是具有干细胞特征的白血病细胞亚群，除了对白血病的发生和发展至关重要外，还主要负责白血病复发和耐药性的发生。消除干性并诱导 AML 细胞分化将成为一种有前途且有效的治疗策略。在本研究中，制备并优化了一类新型 HDAC/CDK 双重抑制剂。活性化合物33a已经鉴定，它在低纳摩尔浓度下表现出对 CDK9、CDK12、CDK13、HDAC1、HDAC2 和 HDAC3 的有效和选择性抑制，并显着诱导白血病干细胞样细胞的分化并抑制 AML 增殖。此外，该先导化合物具有相对充足的口服生物利用度，表明它可以作为一种新的策略来减轻 LSCs 的负担并改善 AML 的预后。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.115140

文献信息

• 3,4-二取代的1H-吡唑化合物的酒石酸加成盐及其晶型
  申请人：上海君实生物医药科技股份有限公司

  公开号：CN109705090B

  公开（公告）日：2023-06-20

  本发明提供了一种或多种4‑(2,6‑二氯‑苯甲酰基氨基)‑1H‑吡唑‑3‑甲酸哌啶‑4‑基酰酒石酸加成盐的药物组合物，该酒石酸加成盐的结晶形式，以及包含结晶形式的酒石酸加成盐组合物在预防和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病或病症中的用途。
• [EN] COMBINATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR THERAPY AND AMINO PYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] THÉRAPIE COMBINÉE PAR RÉCEPTEUR ANTIGÉNIQUE CHIMÉRIQUE ET DÉRIVÉS D'AMINO PYRIMIDINE
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016164580A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  The invention provides compositions and methods for treating diseases associated with expression of CD19, e.g., by administering a recombinant T cell comprising the CD19 CAR as described herein, in combination with a BTK inhibitor, e.g., an amino pyrimidine derivative described herein. The invention also provides kits and compositions described herein.

  这项发明提供了用于治疗与CD19表达相关疾病的组合物和方法，例如，通过给予包含本文所述的CD19 CAR的重组T细胞，结合一种BTK抑制剂，例如，本文所述的氨基嘧啶衍生物。该发明还提供了本文所述的试剂盒和组合物。
• TRIAZOLOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：CHAN Ho Man

  公开号：US20160176882A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  A compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , and n are as defined herein.

  提供了一种由化合物（I）或其药学上可接受的盐组成的药物，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中R1、R2、R3、R4、R5和n的定义如本文所述。
• [EN] IMIDAZOPYRIMIDINE COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS D'IMIDAZOPYRIMIDINE UTILES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017221100A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  A compound of Formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is provided that has been shown to be useful for treating a PRC2-mediated disease or disorder: wherein A, R3, R4, R6, and R7 are as defined herein.

  提供了一种具有以下结构式（IA）的化合物，或其药用盐，已被证明对治疗PRC2介导的疾病或紊乱有用：其中A，R3，R4，R6和R7如本文所定义。
• [EN] PRODRUGS OF A CDK INHIBITOR FOR TREATING CANCERS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS D'UN INHIBITEUR DE CDK POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS
  申请人：RISEN SUZHOU PHARMA TECH CO LTD

  公开号：WO2020215156A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  There are provided compounds of Formula I, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, and pharmaceutical compositions thereof, used for inhibition or modulation of the activity of cyclin dependent kinases (CDK) and/or glycogen synthase kinase-3 (GSK-3), for the treatment of disease states or conditions mediated by cyclin dependent kinases and/or glycogen synthase kinase-3, including cancers. (I)

  提供了I式化合物，以及其药用盐和酯，以及用于抑制或调节细胞周期依赖性激酶（CDK）和/或糖原合成酶-3（GSK-3）活性的药物组合物，用于治疗由细胞周期依赖性激酶和/或糖原合成酶-3介导的疾病状态或病况，包括癌症。