tert-butyl 4-[3-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidine-1-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: tert-butyl 4-[3-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidine-1-carboxylate
• 英文别名: 1-(4-Amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-[1-(tert-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl]propan-1-one
• 化学式: C₂₀H₂₉ClN₂O₄
• 分子量: 396.914
• InChiKey: CGYIHKSCVNECCC-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  81.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 4-[3-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidine-1-carboxylate 在 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以52 %的产率得到1-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(piperidin-4-yl)-propan-1-one
  参考文献：
  名称：

  多效性 TrkB 和 5-HT4 受体配体作为神经保护剂的开发

  摘要：

  在神经退行性疾病中，最有害的一个常见事件是神经元死亡率的增加，即使它们具有复杂的发病机制。内源性神经营养因子由主要的神经保护因子组成，而脑源性神经营养因子 （BDNF） 及其高亲和力酪氨酸激酶受体 TrkB 因其重要的神经元作用而在许多研究中被描述。该受体的正常功能对于神经元存活、分化和突触功能至关重要。然而，研究表明，除了直接激活外，TrkB 受体还可以通过 GPCR 反式激活。已经证明，5-HT4 受体的激活和 TrkB 受体的反式激活对神经元分化（树突总长度、初级树突数量和分支指数）有积极影响。正因为如此，基于已知的 TrkB 受体激活剂 LM22A-4 和部分 5-HT4 受体激动剂 RS67333 的主要结构特征，我们设计并合成了一组具有潜在双重活性的新型化合物，以便不仅可以防止神经元死亡，还可以诱导神经退行性疾病中的神经元分化。

  DOI：

  10.3390/molecules29020515
• 作为产物：
  描述：

  4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸 在 potassium carbonate 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 95.0h， 生成 tert-butyl 4-[3-(4-amino-5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-oxopropyl]piperidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  具有纤维素抗氧化特性的靶向5-HT 4受体的新型多靶标配体可作为阿尔茨海默氏病的有前途的先导

  摘要：

  面对阿尔茨海默氏病（AD）的复杂性，目前已经承认，需要治疗性的多效性干预来改变其进展。在该疾病的主要标志中，淀粉样蛋白的病理和氧化应激密切相关。我们在这项研究中建议开发能够同时影响神经元细胞中Aβ蛋白质积累和活性氧（ROS）毒性的原始多靶标配体（MTDL）。通过在中央哌啶上连接两个感兴趣的支架，可以得到这样的MTDL：一个在许多5-HT 4 R激动剂中存在的典型的氨基氯二苯甲酮，以及各种抗氧化剂化学型。有趣的是，活性最高的化合物9g对5-HT 4的K i为12.7 nMR和抗氧化活性的体外和纤维素。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.111596

文献信息

• 1-phenylalkanone 5-HT.sub.4 receptor ligands
  申请人：Syntex (U.S.A.) Inc.

  公开号：US05763458A1

  公开（公告）日：1998-06-09

  The present invention relates to novel 5-HT.sub.4 receptor ligands which are 1-(5-halo-4-aminophenyl) (C.sub.2-6)alkan-1-one derivatives in which the 5-halo-4-aminophenyl group is substituted at its 2-position with (C.sub.1-4)alkyloxy or phenyl(C.sub.1-4)alkyloxy and optionally substituted at its 3-position with (C.sub.1-4)alkyloxy or substituted at its 2- and 3-positions together with methylenedioxy or ethylenedioxy and the highest numbered carbon of the (C.sub.2-6)alkan-1-one is substituted with di(C.sub.1-4)alkylamino, morpholin-1-yl or pyrrolidin-1-yl or optionally substituted piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, azacyclohept-1-yl, azabicyclo\x9b2.2.1!hept-3-yl, azabicylo\x9b2.2.2!oct-3-yl or azabicylo\x9b3.2.2!non-3-yl; and the pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures of isomers and methods of using and making such derivatives.

  本发明涉及新型5-HT.sub.4受体配体，其为1-(5-卤代-4-氨基苯基)(C.sub.2-6)烷基-1-酮衍生物，其中5-卤代-4-氨基苯基基团在其2位被(C.sub.1-4)烷氧基或苯基(C.sub.1-4)烷氧基取代，并且在其3位可选择地被(C.sub.1-4)烷氧基取代，或者在其2位和3位一起被亚甲二氧基或乙二氧基取代，而(C.sub.2-6)烷基-1-酮的最高编号碳被二(C.sub.1-4)烷基氨基、吗啉-1-基或吡咯烷-1-基取代，或者可选择地被取代的哌啶-1-基、哌啶-4-基、氮杂环庚-1-基、氮杂双环\x9b2.2.1!庚-3-基、氮杂双环\x9b2.2.2!辛-3-基或氮杂双环\x9b3.2.2!壬-3-基取代；以及这些衍生物的药学上可接受的盐、各个异构体和异构体混合物，以及使用和制备这种衍生物的方法。
• A Borrowing Hydrogen Approach to the Synthesis of RS-67,333
  作者：Vincent Gembus、Elodie Carbonnel、Florent Alix

  DOI：10.1055/s-0036-1588133

  日期：——

  new strategy using the borrowing hydrogen methodology to access the 5-HT4R agonist RS-67,333 is presented. Especially, this selective and highly potent ligand of 5-HT4 receptor was obtained quickly and efficiently by catalytic alkylation of a ketone with various alcohols in the presence of a catalytic amount of (Cp*IrCl2)2. A new strategy using the borrowing hydrogen methodology to access the 5-HT4R

  摘要 提出了一种新的策略，采用借用氢方法来获得5-HT 4 R激动剂RS-67,333。特别地，在催化量的（Cp * IrCl 2）2存在下，通过用各种醇将酮催化烷基化，可以快速而有效地获得5-HT 4受体的这种选择性和高效的配体。 提出了一种新的策略，采用借用氢方法来获得5-HT 4 R激动剂RS-67,333。特别地，在催化量的（Cp * IrCl 2）2存在下，通过用各种醇将酮催化烷基化，可以快速而有效地获得5-HT 4受体的这种选择性和高效的配体。
• Development of Novel Potential Pleiotropic Compounds of Interest in Alzheimer’s Disease Treatment through Rigidification Strategy
  作者：Cédric Lecoutey、Rémi Legay、Audrey Davis、Jana Sopková-de Oliveira Santos、Patrick Dallemagne、Christophe Rochais

  DOI：10.3390/molecules26092536

  日期：——

  development of Multi-Target Directed Ligand is of clear interest for the treatment of multifactorial pathology such as Alzheimer’s disease (AD). In this context, acetylcholinesterase (AChE) inhibitors have been modulated in order to generate novel pleiotropic compounds targeting a second protein of therapeutic interest in AD. Among them, donecopride was the first example of a dual acetylcholinesterase inhibitor

  对于治疗诸如阿尔茨海默氏病（AD）的多因素病理学，多靶标定向配体的开发引起了广泛的兴趣。在这种情况下，已经对乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂进行了调节，以产生靶向AD中具有治疗意义的第二种蛋白质的新型多效化合物。其中，多奈必利是双重乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-HT 4的首例。受体激动剂。为了探索该临床前候选者周围的结构多样性，我们探索了通过后期刚性化策略制备新的受约束类似物的方法。在后期功能化过程中制备了一系列苯基吡唑，并针对AChE和5-HTR对所有化合物进行了体外评估。为了更好地解释观察到的针对AChE，5-HT 4 R和5-HT 6 R的SAR，进行了对接研究，该研究导致了针对AChE和5-HT 6 R的新型配体的描述。
• [EN] NOVEL 1-PHENYLALKANONE 5-HT4 RECEPTOR LIGANDS<br/>[FR] NOUVEAUX LIGANDS 1-PHENYLALCANONE DU RECEPTEUR DE 5-HT4
  申请人：SYNTEX (U.S.A.) INC.

  公开号：WO1994027965A1

  公开（公告）日：1994-12-08

  (EN) The present invention relates to novel 5-HT4 receptor ligands which are 1-(5-halo-4-aminophenyl) (C2-6)alkan-1-one derivatives in which the 5-halo-4-aminophenyl group is substituted at its 2-position with (C1-4)alkyloxy or phenyl(C1-4)alkyloxy and optionally substituted at its 3-position with (C1-4)alkyloxy or substituted at its 2- and 3-positions together with methylenedioxy or ethylenedioxy and the highest numbered carbon of the (C2-6)alkan-1-one is substituted with di(C1-4)alkylamino, morpholin-1-yl or pyrrolidin-1-yl or optionally substituted piperidin-1-yl, piperidin-4-yl, azacyclohept-1-yl, azabicyclo[2.2.1]hept-3-yl, azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl or azabicyclo[3.2.2]non-3-yl; and the pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures of isomers and methods of using and making such derivatives.(FR) L'invention concerne de nouveaux ligands du récepteur de 5-HT4 qui sont des dérivés de 1-(5-halo-4-aminophényl)(C2-6)alcane-1-one, dans lesquels le groupe 5-halo-4-aminophényle est substitué à sa position 2 par (C1-4)alkyloxy ou phényl(C1-4)alkyloxy et éventuellement substitué à sa position 3 par (C11-4)alkyloxy ou substitué à ses positions 2 et 3 par méthylènedioxy ou éthylènedioxy et le carbone à nombre le plus élevé de (C2-6)alcane-1-one est substitué par di(C1-4)alkylamino, morpholine-1-yl ou pyrrolidine-1-yle ou pipéridine-1-yle éventuellement substituée, pipéridine-4-yle, azacyclohept-1-yle, azabicyclo[2,2,1]hept-3-yle, azabicyclo[2,2,2]oct-3-yle ou azabicyclo[3,2,2]non-3-yle; sels pharmaceutiquement acceptables, isomères individuels et mélange d'isomères, ainsi que procédés d'utilisation et de préparation desdits dérivés.

  本发明涉及一种新型的5-HT4受体配体，其为1-(5-卤代-4-氨基苯基)(C2-6)烷基-1-酮衍生物，其中5-卤代-4-氨基苯基基团在其2位被取代为(C1-4)烷氧基或苯基(C1-4)烷氧基，且在其3位被取代为(C1-4)烷氧基或在其2位和3位被取代为亚甲二氧基或乙二氧基，而(C2-6)烷基-1-酮的最高编号碳被取代为二(C1-4)烷基氨基、吗啉-1-基或吡咯烷-1-基，或者是可选取代的哌啶-1-基、哌啶-4-基、氮杂环庚-1-基、氮杂双环[2.2.1]庚-3-基、氮杂双环[2.2.2]辛-3-基或氮杂双环[3.2.2]壬-3-基；以及这些衍生物的药学上可接受的盐、单一异构体和异构体混合物，以及制备和使用这些衍生物的方法。
• Studies on the mechanisms of action of MR33317
  作者：Joachim Neumann、C. Hesse、S. Yahiaoui、P. Dallemagne、C. Rochais、B. Hofmann、U. Gergs

  DOI：10.1007/s00210-024-03226-0

  日期：2024.11

  MR33317 was synthesized as an acetylcholinesterase-inhibitor and an agonist at brain 5-HT4-receptors. MR33317 might be used to treat Morbus Alzheimer. This therapeutic action of MR33317 might be based on MR33317´s dual synergistic activity. We tested the hypothesis that MR33317 also stimulates 5-HT4-receptors in the heart. MR33317 (starting at 10 nM) increased force of contraction and beating rate

  MR33317 被合成为乙酰胆碱酯酶抑制剂和脑 5-HT4 受体激动剂。MR33317可能用于治疗 Morbus 阿尔茨海默病。MR33317 的这种治疗作用可能基于 MR33317 的双重协同活性。我们检验了 MR33317 也会刺激心脏中的 5-HT4 受体的假设。MR33317 （从 10 nM 开始） 在心脏限制性过表达人 5-HT4-血清素受体 （5-HT4-TG） 的小鼠的离体心房制剂中增加收缩力和跳动率，但在野生型小鼠心脏 （WT） 中无活性。仅在磷酸二酯酶 III 抑制剂西洛他胺存在的情况下，MR33317在孤立起搏 （1 Hz） 人类右心房制剂 （HAP） 的等长条件下增加收缩力。10 μM 托烷司琼或 GR125487 减弱了 MR33317 人心房收缩力的增加。这些数据表明，MR33317 是人心房中人 5-HT4-血清素受体的激动剂。在临床上，人们会预测MR33317可能导致心房颤动。