2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸 | 1173900-33-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: 2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸
• 中文别名: 2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(4-吗啉)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-A]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸；2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(4-吗啉)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸
• 英文名称: AZD 6482
• 英文别名: (-)-2-[[(1R)-1-[7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl]ethyl]amino]benzoic acid；2-{[(1R)-1-[7-methyl-2-(morpholin-4-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl]ethyl]amino}benzoic acid；2-[[(1R)-1-[7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl]ethyl]amino]benzoic acid；(R)-2-(1-(7-methyl-2-morpholino-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethylamino)benzoic acid；AZD-6482；AZD6482；2-[[(1R)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoic acid
• CAS: 1173900-33-8
• 化学式: C₂₂H₂₄N₄O₄
• 分子量: 408.457
• InChiKey: IRTDIKMSKMREGO-OAHLLOKOSA-N

物化性质

• 沸点：
  635.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.36
• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥20.4 mg/mL；乙醇中≥6.36 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  94.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  存放在室温、干燥且密封的环境中。

制备方法与用途

生物活性

AZD6482是一种PI3Kβ抑制剂，在无细胞试验中的IC50为10 nM。相比PI3Kδ、PI3Kα和PI3Kγ，其对PI3Kβ的选择性分别高出8倍、87倍和109倍。Phase 1。

特征

AZD6482是一种PI3Kβ抑制剂，作为抗血小板和抗血栓的药剂。

体外研究

靶点

Target	Value
PI3Kβ	10 nM
PI3Kδ	80 nM
DNA-PK	420 nM
PI3Kα	870 nM

AZD6482是PI3Kβ抑制剂，IC50为21 nM。然而，它也抑制PI3Kα、γ和δ，其IC50值在80 nM到1.4 μM之间，明显低于其(+)-对印异构体（S型）。AZD6482是一种抗血小板药物，在洗涤血小板聚集(WPA)实验中，能够抑制活化血小板的粘附/聚集，并促进血小板解聚，IC50为6 nM。此外，AZD6482针对PI3Kβ起作用，特定地抑制血栓形成而不影响正常止血。因此，AZD6482作为抗血栓药物，用于预防血栓疾病。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸 在 盐酸羟胺 、 氯甲酸乙酯 、 三乙胺 作用下， 反应 2.0h， 以15%的产率得到N-hydroxy-2-[[(1R)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzamide
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 9-(1-phenoxyethyl)-2-morpholino-4-oxo-pyrido[1,2-a]pyrimidine-7-carboxamides as oral PI3Kβ inhibitors, useful as antiplatelet agents

  摘要：

  Optimization of AZD6482 (2), the first antiplatelet PI3K beta inhibitor evaluated in man, focused on improving the pharmacokinetic profile to a level compatible with once daily oral dosing as well as achieving adequate selectivity towards PI3K alpha to minimize the risk for insulin resistance. Structure-based design and optimization of DMPK properties resulted in (R)-16, a novel, orally bioavailable PI3K beta inhibitor with potent in vivo anti-thrombotic effect with excellent separation to bleeding risk and insulin resistance. (C) 2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2014.07.007
• 作为产物：
  描述：

  2-amino-3-acetyl-5-methylpyridine 在 titanium(IV) tetraethanolate 、 copper(l) iodide 、 水 、 potassium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 L-脯氨酸 、 sodium hydroxide 、 S-叔丁基亚磺酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 106.0h， 生成 2-[[(1R)-1-[7-甲基-2-(4-吗啉基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基]乙基]氨基]苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  抗血小板药物AZD6482的制备方法

  摘要：

  本发明揭示了一种抗血小板药物AZD6482(I)的制备方法，其制备步骤包括：以丙醛和乙酰基乙酰胺等常见化工原料制备得到重要中间体3‑乙酰基‑5‑甲基‑2‑吡啶酮(II)，该中间体经过氯化、取代、环合、手性胺化还原以及缩合、水解等步骤制得AZD6482(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

  公开号：

  CN104592222B

文献信息

• [EN] THERAPUETIC USES OF SELECTED PYRIMIDINE COMPOUNDS WITH ANTI-MER TYROSINE KINASE ACTIVITY<br/>[FR] UTILISATIONS THÉRAPEUTIQUES DE COMPOSÉS SÉLECTIONNÉS DE PYRIMIDINE AYANT UNE ACTIVITÉ TYROSINE KINASE ANTIMÈRE
  申请人：UNIV NORTH CAROLINA

  公开号：WO2015157127A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Uses of pyrimidines with anti-Mer tyrosine kinase activity as anti-infective agents, immunostimulatory and immunomodulatory agents, anti-cancer agents (including against MerTK -/- tumors and ITD and TKD mutant forms of Acute Myeloid Leukemia (AML)), and as adjunctive agents in combination with chemotherapeutic, radiation or other standard of care for neoplasms.

  将嘧啶类化合物用作抗Mer酪氨酸激酶活性的抗感染剂、免疫刺激剂和免疫调节剂、抗癌剂（包括对MerTK -/-肿瘤和急性髓样白血病（AML）的ITD和TKD突变形式），以及作为辅助剂与化疗、放疗或其他肿瘤标准治疗联合使用。
• [EN] PHARMACEUTICAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF COMPLEMENT MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] COMPOSÉS PHARMACEUTIQUES POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES MÉDIÉS PAR LE COMPLÉMENT
  申请人：ACHILLION PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2020198062A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  This disclosure provides pharmaceutical compounds to treat medical disorders, such as complement-mediated disorders, including complement Cl -mediated disorders.

  这份披露提供了用于治疗医学疾病的药物化合物，例如包括补体介导的疾病在内的补体Cl-介导的疾病。
• [EN] ARYL AMINOPYRIMIDINES AS DUAL MERTK AND TYRO3 INHIBITORS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] ARYLAMINOPYRIMIDINES UTILISÉES EN TANT QU'INHIBITEURS DOUBLES DE MERTK ET DE TYRO3 ET LEURS PROCÉDÉS
  申请人：UNIV NORTH CAROLINA CHAPEL HILL

  公开号：WO2021097326A1

  公开（公告）日：2021-05-20

  Aminopyrimidine containing compounds that inhibit both Mer tyrosine kinase (MerTK) activity and Tyro3 kinase activity are disclosed herein. Additionally disclosed are methods of synthesis and use of the aminopyrimidine containing compounds as anti-cancer agents, immunostimulatory and immunomodulatory agents, anti-platelet agents, anti-infective agents, and as adjunctive agents.

  本文披露了含有氨基嘧啶的化合物，可以抑制Mer酪氨酸激酶（MerTK）活性和Tyro3激酶活性。此外，还披露了使用含有氨基嘧啶的化合物作为抗癌药物、免疫刺激剂和免疫调节剂、抗血小板药物、抗感染剂以及辅助剂的合成和使用方法。
• [EN] TARGETED PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRADATION CIBLÉE DE PROTÉINES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020132561A1

  公开（公告）日：2020-06-25

  This invention provides pharmaceutical protein degraders and E3 ubiquitin ligase binders for therapeutic applications as described further herein.

  这项发明提供了用于治疗应用的药用蛋白质降解剂和E3泛素连接酶结合物。
• [EN] ANTIPROLIFERATIVE PYRIMIDINE-BASED COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS ANTI-PROLIFÉRATIFS À BASE DE PYRIMIDINE.
  申请人：G1 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2018005533A1

  公开（公告）日：2018-01-04

  This invention is in the area of pyrimidine-based compounds for the treatment of disorders involving abnormal cellular proliferation, including but not limited to tumors and cancers.

  这项发明涉及以嘧啶为基础的化合物，用于治疗涉及异常细胞增殖的疾病，包括但不限于肿瘤和癌症。