曲美替尼 | 871700-17-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: 曲美替尼
• 中文别名: N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3,4,6,7-四氢-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基]苯基]乙酰胺
• 英文名称: trametinib
• 英文别名: GSK1120212；N-(3-{3-cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl}phenyl)acetamide；mekinist；N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamide；N-[3-[3-cyclopropyl-5-[(2-fluoro-4-iodophenyl)amino]-3,4,6,7-tetrahydro-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]phenyl]acetamide；N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]acetamide；JPT-74057；JTP-74057
• CAS: 871700-17-3
• 化学式: C₂₆H₂₃FIN₅O₄
• 分子量: 615.403
• InChiKey: LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  300-301 °C
• 密度：
  1.74
• 溶解度：
  可溶于 DMSO（高达 20 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Trametinib 主要通过去乙酰化单独作用或与单加氧酶作用，或与葡萄糖醛酸化生物转化途径结合，在体外进行代谢。去乙酰化可能由水解酶介导，如羧酸酯酶或酰胺酶。细胞色素P450酶系统不参与trametinib的代谢。血浆中的主要循环成分是母药。

Trametinib is metabolized predominantly via deacetylation alone or with mono-oxygenation or in combination with glucuronidation biotransformation pathways in vitro. Deacetylation is likely mediated by hydrolytic enzymes, such as carboxyl-esterases or amidases. The cytochrome P450 enzyme system is not involved with the metabolism of trametinib. The predominant circulating component in the plasma is the parent drug.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模临床试验中，常规肝功能测试异常很常见，接受曲美替尼治疗的患者的血清转氨酶升高发生率为39%至60%，碱性磷酸酶升高发生率为24%至67%。然而，ALT升高超过上限5倍的情况并不常见，发生在0%至5%的患者中，并且通常通过暂时停药或调整剂量可以迅速解决。在曲美替尼与或不与达拉非尼联合使用的上市前控制试验中，没有报告出现临床明显的急性肝损伤或肝功能衰竭的病例。迄今为止，尚未有公开报道的归因于曲美替尼的临床上明显的肝毒性病例。然而，该药物的使用时间相对较短。

In large clinical trials, abnormalities in routine liver tests were common with serum aminotransferase elevations occurring in 39% to 60% and alkaline phosphatase in 24% to 67% of patients treated with trametinib. However, elevations in ALT above 5 times the ULN were uncommon, occurring in 0% to 5% of patients and generally resolving rapidly with temporary discontinuation or dose adjustment. In the prelicensure controlled trials of trametinib with or without dabrafenib, no cases of clinically apparent acute liver injury or hepatic failure were reported. There have yet to be published cases of clinically apparent hepatotoxicity attributed to trametinib. However, it has been used for a short time only.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于哺乳期间使用曲美替尼的临床信息。由于曲美替尼有97%与血浆蛋白结合，乳汁中的含量可能较低。然而，其半衰期为3.9至4.8天，可能会在婴儿体内积累。生产商建议在曲美替尼治疗期间及最后一次给药后4个月内停止哺乳。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of trametinib during breastfeeding. Because trametinib is 97% bound to plasma proteins, the amount in milk is likely to be low. However, its half-life is 3.9 to 4.8 days and it might accumulate in the infant. The manufacturer recommends that breastfeeding be discontinued during trametinib therapy and for 4 months after the last dose. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

97.4%与人血浆蛋白结合

97.4% bound to human plasma proteins

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

曲美替尼容易吸收。当给BRAF V600突变阳性的黑色素瘤患者口服曲美替尼时，药后1.5小时达到血浆峰浓度（Tmax）。单次2毫克口服剂量的生物利用度为72%。当给予2毫克/天的剂量时，血浆峰浓度（Cmax）为22.2 ng/mL。

Trametinib is readily absorbed. When an oral administration of trametinib was given to patients with BRAF V600 mutation-positive melanoma, peak plasma concentration occurred 1.5 hours post-dose (Tmax). A single 2 mg oral dose has a bioavailability of 72%. When a dose of 2mg/day is given, the peak plasma concentration (Cmax) is 22.2 ng/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

80%的剂量通过粪便排出。<20%的剂量通过尿液排出，其中<0.1%以原形药物的形式排出。

80% of the dose is excreted in the feces. <20% of the dose is excreted in the urine with <0.1% of the excreted dose in the form of the parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

表观分布容积 (Vd/F) = 214 升

Apparent volume of distribution (Vd/F) = 214 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

表观清除率 = 4.9 升/小时

Apparent clearance = 4.9 L/h

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

Trametinib (GSK1120212, JTP-74057, Mekinist)是一种高特异性的，有效的MEK1/2抑制剂，在无细胞试验中IC50为0.92 nM/1.8 nM，并对c-Raf、B-Raf和ERK1/2没有抑制活性。Trametinib不仅能激活自噬并诱导凋亡。

体外研究

GSK1120212能够抑制MBP的磷酸化，对于不同亚型的Raf和MEK而言，其IC50在0.92 nM-3.4 nM之间。此外，该药物对c-Raf、B-Raf、ERK1和ERK2的激酶活性没有影响，并且对其他98种激酶也没有很强的抑制作用。GSK1120212对人结肠癌细胞系有显著抑制作用，其中HT-29和COLO205细胞由于组成型表达有活性的B-Raf突变而最为敏感，IC50分别为0.48 nM 和 0.52 nM。含有k-Raf突变的细胞系对GSK1120212的敏感性范围为2.2-174 nM。相比之下，COLO320 DM细胞中B-Raf和K-Ras均为野生型，在10 μM时仍能抵抗该药物的作用。用GSK1120212处理24小时可诱导所有敏感细胞的细胞周期停滞在G1期，并提高p15 GSK1120212还抑制外周血单核细胞产生肿瘤坏死因子-α和白介素-6。

体内研究

口服GSK1120212（剂量为0.3 mg/kg或1 mg/kg，每日一次共14天）能够有效抑制HT-29肿瘤生长。1 mg/kg剂量的药物能完全阻止肿瘤生长。在癌症组织中，单次口服1 mg/kg GSK1120212可以完全抑制ERK1/2的磷酸化，在14天后能显著提高p15水平。此外，0.1 mg/kg的GSK1120212能够完全抑制佐剂性关节炎（AIA）和II型胶原诱导的关节炎（CIA），对Lewis大鼠或DBA1/J小鼠均有效。

表格

激酶类型	IC50 (nM)
MEK1	0.92
MEK2	1.8

这些结果表明，Trametinib在体内外均表现出显著的抗肿瘤作用，并且对多种细胞周期和炎症途径有积极影响。

上下游信息

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-trimethylsilanylethynylphenylamino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamide	871700-35-5	C31H32FN5O4Si	585.71

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  曲美替尼 在 劳森试剂 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 2.0h， 以81%的产率得到N-[3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6,8-dimethyl-2,4,7-trioxopyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl]ethanethioamide
  参考文献：
  名称：

  一种硫代酰胺衍生物及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种具有通式(I)的硫代酰胺衍生物，其结构式为：本发明还提供了上述衍生物的制备方法。本发明还提供了上述硫代酰胺衍生物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本发明的硫代酰胺衍生物为具有高活性抗肿瘤的新化合物，该类化合物单用或与其他药物联合用药可用于抗肿瘤治疗。与具有类似结构的非硫代酰胺化合物相比，本发明的硫代酰胺衍生物具有硫化氢供体的特点，其不仅有效抑制了体内芳基乙酰胺脱乙酰酶和胆碱酯酶对酰胺结构的水解作用，克服了抗肿瘤药物容易耐药的特性，而且作为独特的硫化氢供体，可以降低化合物的毒性、具有更好的MEK激酶活性和更强的抗肿瘤活性。

  公开号：

  CN114853754B
• 作为产物：
  描述：

  1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-3-methylurea 在 吡啶 、 sodium dithionite 、 四溴化碳 、 sodium ethanolate 、 乙酸酐 、 三乙胺 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 33.0h， 生成 曲美替尼
  参考文献：
  名称：

  一种合成曲美替尼的方法

  摘要：

  本发明公开了一种曲美替尼的合成方法，采用N‑(2‑氟‑4‑碘苯基)‑N’‑甲基脲脱水成碳二亚胺后，与2‑甲基‑3‑氧代‑戊二酸二乙酯进行环合反应得2‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑4‑羟基‑1,5‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢吡啶‑3‑羧酸乙酯；然后与N‑(3‑硝基苯基)‑N’‑环丙基脲进行环合得3‑环丙基‑5‑(2‑氟‑4‑碘苯基氨基)‑6,8‑甲基‑1‑(3‑硝基苯基)吡啶并[4,3‑d]嘧啶‑2,4,7(1H,3H,6H)‑三酮；最后先还原硝基，再进行乙酰化即得曲美替尼。本发明通过逆合成分析，提出了一种曲美替尼的合成新路线，可以大大缩短工艺流程，且制备过程中未使用昂贵试剂，具有操作简便，成本较低的优势，为曲美替尼的制备提供了参考。

  公开号：

  CN109320513B

文献信息

• A Monophosphine Ligand Derived from Anthracene Photodimer: Synthetic Applications for Palladium-Catalyzed Coupling Reactions
  作者：Xin Wang、Wei-Gang Liu、Chen-Ho Tung、Li-Zhu Wu、Huan Cong

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b02414

  日期：2019.10.18

  an air-stable dianthracenyl monophosphine ligand (diAnthPhos) which can be prepared in two steps from commercially available anthracene derivatives. The ligand exhibits excellent efficiency for palladium-catalyzed coupling reactions. In particular, Miyaura borylation of heterocycle-containing electrophiles can be facilitated employing the diAnthPhos ligand with a broad substrate scope and low catalyst

  在这里，我们提出了一种空气稳定的二蒽基单膦配体（diAnthPhos），它可以由市售的蒽衍生物分两步制备。该配体对于钯催化的偶联反应表现出优异的效率。特别地，使用具有宽底物范围和低催化剂负载的diAnthPhos配体可以促进含杂环亲电试剂的宫浦硼化。通过对含杂芳基的底物进行一锅Miyaura硼化/ Suzuki偶联方案，进一步证明了新配体的宝贵合成效用。
• [EN] CHEMICAL COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS CHIMIQUES
  申请人：GLAXOSMITHKLINE LLC

  公开号：WO2013096153A1

  公开（公告）日：2013-06-27

  The invention is directed to substituted quinoline derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula I: wherein R, R1, R2, R3 and R4 are defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of lactate dehydrogenase A and can be useful in the treatment of cancer and diseases associated with tumor cell metabolism, such as cancer, and more specifically cancers of the breast, colon, prostate and lung. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting lactate dehydrogenase A activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代喹啉衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式I的化合物：其中R，R1，R2，R3和R4按如下定义。本发明的化合物是乳酸脱氢酶A的抑制剂，可用于治疗癌症和与肿瘤细胞代谢有关的疾病，例如癌症，更具体地说是乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步涉及使用本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物来抑制乳酸脱氢酶A活性和治疗与之相关的疾病的方法。
• [EN] PROCESS FOR FORMING A CARBON-CARBON BOND<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FORMATION D'UNE LIAISON CARBONE-CARBONE
  申请人：UNIV MANCHESTER

  公开号：WO2019215426A1

  公开（公告）日：2019-11-14

  A process for forming a carbon-carbon bond to couple an aryl or heteroaryl group of a first compound with an aryl or heteroaryl group of a second compound, the process comprising reacting the first compound with the second compound in the presence of a catalytically effective amount of a neutral or cationic ruthenium(II) catalyst of formula (I):

  一种形成碳-碳键的工艺，用于将第一化合物中的芳基或杂芳基团与第二化合物中的芳基或杂芳基团偶联，该工艺包括在存在公式(I)的中性或阳离子钌(II)催化剂的催化有效量下，使第一化合物与第二化合物反应：
• [EN] BENZOTHIADIAZINE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZOTHIADIAZINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017098421A1

  公开（公告）日：2017-06-15

  The invention is directed to substituted benzothiadiazine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (I):wherein R, R1, R2, R3, R4 and R5 are as defined herein. The compounds of the invention are inhibitors of CD73 and can be useful in the treatment of cancer, pre-cancerous syndromes and diseases associated with CD73 inhibition, such as AIDS, autoimmune diseases, infections, atherosclerosis, and ischemia-reperfusion injury. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention is still further directed to methods of inhibiting CD73 activity and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代苯并噻二嗪衍生物。具体而言，本发明涉及式(I)化合物：其中R、R1、R2、R3、R4和R5定义如下。本发明的化合物是CD73的抑制剂，可用于治疗癌症、前癌综合症和与CD73抑制相关的疾病，如艾滋病、自身免疫病、感染、动脉粥样硬化和缺血-再灌注损伤。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明更进一步的涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物抑制CD73活性和治疗相关疾病的方法。
• [EN] 5-(1 H-BENZO[D]IMIDAZO-2-YL)-PYRIDIN-2-AMINE AND 5-(3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-6-YL)-PYRIDIN-2-AMINE DERIVATIVES AS C-MYC AND P300/CBP HISTONE ACETYLTRANSFERASE INHIBITORS FOR TREATING CANCER<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 5-(1 H-BENZO[D]IMIDAZO-2-YL)-PYRIDIN-2-AMINE ET DE 5-(3H-IMIDAZO[4,5-B]PYRIDIN-6-YL)-PYRIDIN-2-AMINE UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS D'HISTONE ACÉTYLTRANSFÉRASE DE C-MYC ET P300/CBP POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019049061A1

  公开（公告）日：2019-03-14

  The invention is directed to substituted 5-(1H-benzo[d]imidazo-2-yl)- pyridin-2-amine and 5-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-pyridin-2-amine derivatives. Specifically, the invention is directed to compounds according to Formula (lb) wherein R', R2', R3', R4', Rs', R6', R7', and X1' are as defined herein; or a salt thereof including a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds of the invention decrease MYC protein (c-MYC) in cells and/or inhibit p300/CBP histone acetyltransferase and can be useful in the treatment of cardiac hypertrophy, diabetes, obesity & nonalcoholic fatty liver disease, HIV, polycystic kidney disease, inflammatory diseases, ankylosing spondylitis, psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, Crohn's disease, multiple sclerosis, cancer and pre-cancerous syndromes, and diseases associated with dysregulation of Myc or inhibition of p300/CBP histone acetyltransferase. Accordingly, the invention is further directed to pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention. The invention still further discloses methods of reducing MYC protein (c-MYC) in cells and inhibiting p300/CBP histone acetyltransferase activity, and treatment of disorders associated therewith using a compound of the invention or a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention.

  本发明涉及取代的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-吡啶-2-胺和5-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-吡啶-2-胺衍生物。具体而言，本发明涉及根据公式(lb)的化合物，其中R'、R2'、R3'、R4'、Rs'、R6'、R7'和X1'按本说明书中定义；或其盐，包括药用可接受的盐。本发明的化合物能够降低细胞中的MYC蛋白（c-MYC）和/或抑制p300/CBP组蛋白乙酰转移酶，可用于治疗心肌肥大、糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊肾疾病、炎症性疾病、强直性脊柱炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、癌症和前癌症综合症，以及与Myc失调或p300/CBP组蛋白乙酰转移酶抑制相关的疾病。因此，本发明进一步涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还进一步公开了使用本发明的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，降低细胞中MYC蛋白（c-MYC）和抑制p300/CBP组蛋白乙酰转移酶活性的方法，以及治疗与之相关的疾病的方法。