帕潘立酮棕榈酸酯 | 199739-10-1

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶并嘧啶类
• 中文名称: 帕潘立酮棕榈酸酯
• 中文别名: 棕榈酸帕利哌酮；帕利哌酮；帕利哌酮棕榈酸酯；派利哌酮棕榈酸酯
• 英文名称: paliperidone palmitate
• 英文别名: [3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl]-2-methyl-4-oxo-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl] hexadecanoate
• CAS: 199739-10-1
• 化学式: C₃₉H₅₇FN₄O₄
• 分子量: 664.904
• InChiKey: VOMKSBFLAZZBOW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  110-115°C
• 沸点：
  736.3±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.19
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、乙酸乙酯（少量、加热、超声处理）、甲醇（少量溶解）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10.1
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.69
• 拓扑面积：
  88.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：尽管没有关于在母乳喂养期间使用帕利哌酮的数据，但它是一种活性代谢物。利培酮数据显示，帕利哌酮（9-羟基利培酮）在母乳中的浓度较低，婴儿摄入的量也较小。一个安全评分系统发现帕利哌酮在母乳喂养期间可以谨慎使用，尽管其他人并不推荐。由于没有发表的使用帕利哌酮在母乳喂养期间的经验和长期随访数据，其他药物可能更受欢迎，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。由于帕利哌酮仅作为长效产品提供，与剂量有关的哺乳时间将不会有用。长效注射剂型可能会在数月内继续向母乳中输送少量药物。监测哺乳婴儿是否困倦、生长和体重增长是否充足、是否紧张不安、颤抖和异常运动。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到关于帕利哌酮的已发布信息。然而，从其母药利培酮在哺乳期间使用的有限数据表明，对婴儿没有短期或长期的不良影响。 参加国家非典型抗精神病药物怀孕登记处的患者在哺乳期间使用第二代抗精神病药物（n = 576）与未使用第二代抗精神病药物的哺乳对照组（n = 818）进行比较。在服用第二代抗精神病药物的患者中，60.4%的患者正在使用一种以上的精神药物。在回顾儿科病历时，暴露或不暴露于第二代抗精神病药物单药治疗或多药治疗的新生儿中没有记录到不良影响。没有报告使用帕利哌酮的妇女人数。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：帕利哌酮已导致服用该药物的患者催乳素血清水平升高、男性乳房发育和乳汁分泌过多。在已建立泌乳的母亲中，催乳素水平可能不会影响她的哺乳能力。 参加国家非典型抗精神病药物怀孕登记处的患者在哺乳期间使用第二代抗精神病药物（n = 576）与主要诊断为重性抑郁障碍和焦虑障碍的对照组哺乳患者进行比较，这些患者通常使用SSRI或SNRI类抗抑郁药治疗，但不用第二代抗精神病药物（n = 818）。在服用第二代抗精神病药物的妇女中，60.4%的人正在使用一种以上的精神药物，而对照组的这一比例为24.4%。在服用第二代抗精神病药物的妇女中，59.3%的人报告“曾经哺乳”，而对照组的这一比例为88.2%。在产后3个月，服用第二代抗精神病药物的妇女中有23%的人专门哺乳，而对照组的这一比例为47%。没有报告使用帕利哌酮的妇女人数。

◉ Summary of Use during Lactation:Although no data are available for the use of paliperidone during breastfeeding, it is the active metabolite of risperidone. Risperidone data indicate that the concentrations of paliperidone (9-hydroxyrisperidone) in breastmilk are low, and amounts ingested by the infant are small. A safety scoring system finds paliperidone possible to use cautiously during breastfeeding, although others do not recommend it. Because there is no published experience with paliperidone during breastfeeding and little long-term follow-up data, other agents may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. Because paliperidone is available only as long-acting products, timing of nursing with respect to doses would not be useful. Long-acting injectable formulations may continue to deliver small amounts to breastmilk for many months. Monitor breastfed infants for drowsiness, adequate growth and weight gain, jitteriness, tremors, and abnormal movements. ◉ Effects in Breastfed Infants:No published information on paliperidone was found as of the revision date. However, limited data from the use of its parent drug, risperidone, during nursing indicate no short- or long-term adverse effects on the infant. Patients enlisted in the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics who were taking a second-generation antipsychotic drug while breastfeeding (n = 576) were compared to control breastfeeding patients who were not treated with a second-generation antipsychotic (n = 818). Of the patients who were taking a second-generation antipsychotic drug, 60.4% were on more than one psychotropic. A review of the pediatric medical records, no adverse effects were noted among infants exposed or not exposed to second-generation antipsychotic monotherapy or to polytherapy. The number of women taking paliperidone was not reported. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Paliperidone has caused elevated prolactin serum levels, gynecomastia, and galactorrhea in patients taking the drug. The prolactin level in a mother with established lactation may not affect her ability to breastfeed. Patients enlisted in the National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics who were taking a second-generation antipsychotic drug while breastfeeding (n = 576) were compared to control breastfeeding patients who had primarily diagnoses of major depressive disorder and anxiety disorders, most often treated with SSRI or SNRI antidepressants, but not with a second-generation antipsychotic (n = 818). Among women on a second-generation antipsychotic, 60.4% were on more than one psychotropic compared with 24.4% among women in the control group. Of the women on a second-generation antipsychotic, 59.3% reported “ever breastfeeding” compared to 88.2% of women in the control group. At 3 months postpartum, 23% of women on a second-generation antipsychotic were exclusively breastfeeding compared to 47% of women in the control group. The number of women taking paliperidone was not reported.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

帕潘利酮棕榈酸酯，又称棕榈酸帕利哌酮，是第二代抗精神病药帕利哌酮的长效注射剂，主要用于治疗精神分裂症。其活性成分为帕利哌酮。

性质

帕潘利酮棕榈酸酯水溶性极低。通过纳米晶体湿磨工艺将其制成细微颗粒，提高其水溶性，从而形成适宜肌肉注射给药的水混悬液制剂，增加药物的吸收率和生物利用度。

制备

采用无菌气流粉碎机，在3～5bar的压力下，将无菌帕潘利酮棕榈酸酯粉碎至有效粒径为2～15μm。称取12g羧甲基纤维素钠，置于约500ml注射用水中，溶胀、溶解；随后加入15g注射用聚山梨酯80、40g甘露醇和0.9g磷酸二氢钠，搅拌并溶解。使用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.0。称取312g微粉化后的无菌帕潘利酮棕榈酸酯，加入上述溶液中，搅拌并剪切直至分散均匀，补加注射用水将料液体积定容至1000ml，最终获得有效粒径在2～15μm的帕潘利酮棕榈酸酯无菌混悬液。

生物活性

Paliperidone palmitate（9-羟基利培酮棕榈酸酯）是一种非典型的长效抗精神病药，是Paliperidone的酯类前药。Paliperidone是一种多巴胺(D2)拮抗剂和5-HT2A受体拮抗剂，对精神分裂症有效。

靶点

• 5-HT2A受体
• D2受体

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕潘立酮棕榈酸酯 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以90%的产率得到帕潘立酮
  参考文献：
  名称：

  PREPARATION OF 3-[2-[4-((6-FLUORO-1, 2-BENZISOXAZOL-3-YL)-L-PIPERIDINYL)-6, 7, 8, 9-TETRAHYDRO-9-HYDROXY-2-METHYL-4H-PYRIDO[ 1, 2-A]-PYRIMIDIN-4-ONE (PALIPERIDONE) AND PALIPERIDONE PALMITATE.

  摘要：

  一种改进的合成过程，用于合成3-[2-[4-((6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮（帕利哌酮）和帕利哌酮棕榈酸酯，通过一种新颖的中间体（2-氯乙基）-6,7,8,9-四氢-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯。

  公开号：

  US20140073787A1
• 作为产物：
  描述：

  棕榈酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 17.42h， 生成 帕潘立酮棕榈酸酯
  参考文献：
  名称：

  [EN] PREPARATION OF 3-[2-[4-((6-FLUORO-1, 2-BENZISOXAZOL-3-YL)-L-PIPERIDINYL)-6, 7, 8, 9-TETRAHYDRO-9-HYDROXY-2-METHYL-4H-PYRIDO[ 1, 2-A]-PYRIMIDIN-4-ONE (PALIPERIDONE) AND PALIPERIDONE PALMITATE.
  [FR] PRÉPARATION DE 3-[2-[4-((6-FLUORO-1, 2-BENZISOXAZOL-3-YL)-L-PIPÉRIDINYL)-6, 7, 8, 9-TÉTRAHYDRO-9-HYDROXY-2-MÉTHYL-4H-PYRIDO [ 1, 2-A]-PYRIMIDIN-4-ONE (PALEPÉRIDONE) ET DE PALMITATE DE PALIPÉRIDONE

  摘要：

  提供一种合成3-[2-[4-((6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮（帕利哌酮）和帕利哌酮棕榈酸酯的过程，通过一种新颖的中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-2-甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮棕榈酸酯。还提供了一种通过化合物VII合成化合物VIII的方法。

  公开号：

  WO2012164582A1

文献信息

• 一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺
  申请人：华裕（无锡）制药有限公司

  公开号：CN110256425A

  公开（公告）日：2019-09-20

  本发明涉及一种棕榈酸帕利哌酮的合成工艺，属于药物组合物技术领域。其经过P的合成、P的精制、PP的合成和PP的精制制备得到棕榈酸帕利哌酮。本发明过程可控，成本低廉，杂质可控，精制过程简单方便，产物纯度高，收率高。
• [EN] PREPARATION OF 9-HYDROXY-3- (2-HYDROXYETHYL) -2-METHYL-4H-PYRID0[1, 2-A] PYRIMIDIN-4-ONE AND CRYSTALLS THEREOF<br/>[FR] PREPARATION DE 9-HYDROXY-3-(2-HYDROXYETHYL)-2-METHYL-4H-PYRIDO`1,2-A!PYRIMIDIN-4-ONE ET LEURS CRISTAUX
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2006027370A1

  公开（公告）日：2006-03-16

  The present invention concerns a process for preparing crystalline 3-(2-chloro-ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1 ,2-a]pyrimidin-4-one substantially free of 2-acetylbutyrolactone.

  本发明涉及一种制备结晶3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，该方法基本上不含2-乙酰丁酸内酯。
• 一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法
  申请人：广州仁恒医药科技有限公司

  公开号：CN106220622A

  公开（公告）日：2016-12-14

  本发明公开一种棕榈酸帕利哌酮的制备方法，包括如下步骤：步骤一：合成3‑(2‑羟乙基)‑6，7，8，9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基四氢‑吡啶[1，2‑α]嘧啶‑4‑酮；步骤二：合成3‑(2‑氯乙基)‑6，7，8，9‑四氢‑9‑羟基‑2‑甲基四氢‑吡啶[1，2‑α]嘧啶‑4‑酮；步骤三：合成帕利哌酮；步骤四：合成棕榈酸帕利哌酮。与现有技术相比，本发明的棕榈酸帕利哌酮的制备方法，反应时间短，成本低，可控制杂质，纯化简单，产物纯度高，收率高。
• Preparation Of 9-Hydroxy -(2-Hydroxyethyl)-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-A]Pryimidin-4-One
  申请人：Vreysen Jozef Contantia Eduard

  公开号：US20070260061A1

  公开（公告）日：2007-11-08

  The present invention concerns a process for preparing crystalline 3-(2-chloro-ethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one substantially free of 2-acetylbutyrolactone.

  本发明涉及一种制备结晶性3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，该方法基本上不含2-乙酰丁酮。
• Prodrugs for the Treatment of Schizophrenia and Bipolar Disease
  申请人：Blumberg Laura Cook

  公开号：US20110166156A1

  公开（公告）日：2011-07-07

  Compounds of Formula I and Formula II and their use for the treatment of neurological and psychiatric disorders including schizophrenia and manic or mixed episodes associated with bipolar I disorder with or without psychotic features is disclosed.

  本文披露了公式I和公式II的化合物及其用于治疗神经系统和精神障碍，包括与双相I型障碍伴有或不伴有精神症状的精神分裂症和躁狂或混合发作的治疗。