4-((3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1'-ethyl-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid | 1818393-16-6

• 物质功能分类: 医药中间体 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 4-((3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1'-ethyl-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
• 英文别名: 4-((3‘R,4’S,5’R)-6”-chloro-4’-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1‘-ethyl-2”-oxodispiro[cyclohexane-1,2’-pyrrolidine-3‘,3“-indoline]-5’-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid；4-((3’R,4’S,5’R)-6”-chloro-4’-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1’-ethyl-2”-oxodispiro[cyclohexane-1,2’-pyrrolidine-3’,3”-indoline]-5’-carboxamido)bicyclo[2.2.2]-octane-1-carboxylic acid；APG-115；alrizomadlin；Alrizomadlin
• CAS: 1818393-16-6
• 化学式: C₃₄H₃₈Cl₂FN₃O₄
• 分子量: 642.598
• InChiKey: YJCZPJQGFSSFOL-MNZPCBJKSA-N

物化性质

• 沸点：
  805.8±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.42±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  44
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  98.7
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

APG-115（AA-115）是一种口服活性的小分子MDM2蛋白抑制剂，能够与MDM2蛋白结合，其IC50值和Ki值分别为3.8 nM和1 nM。APG-115能够阻断MDM2与p53的相互作用，并以p53依赖性方式诱导细胞周期停滞和凋亡。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1'-ethyl-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid 在 盐酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式

  摘要：

  本发明提供了用作MDM2抑制剂的2‑吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或结晶形式具有良好的稳定性，对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。

  公开号：

  CN113149998A
• 作为产物：
  描述：

  (4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 7.42h， 生成 4-((3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1'-ethyl-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  （（3' - 4发现- [R，4'小号，5' - [R）-6“ -氯-4' - （3-氯-2-氟苯基）-1'-乙基-2”-oxodispiro [环己烷，2'-吡咯烷-3'，3”-二氢吲哚] -5'-羧酰胺基）双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸（AA-115 / APG-115）：有效且口服的小鼠双重药物2（MDM2）临床开发中的抑制剂

  摘要：

  我们以前曾报道过设计在螺吡咯烷核的碳2上具有两个相同取代基的螺硫醇作为有效的MDM2抑制剂。在本文中，我们描述了这类MDM2抑制剂的广泛的构效关系研究，从而发现了60种（AA-115 / APG-115）。化合物60对MDM2的亲和力非常高（K i <1 nM），有效的细胞活性以及出色的口服药代动力学特征。化合物60能够在体内实现完全持久的肿瘤消退，目前正处于癌症治疗的I期临床试验中。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01665

文献信息

• 2-吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体
  申请人：苏州亚盛药业有限公司

  公开号：CN112209938A

  公开（公告）日：2021-01-12

  本发明公开了一种2‑吲哚啉螺环酮类化合物的制备方法及其中间体，具体公开了式5化合物的制备方法。该制备方法较为简便，具有较好的立体选择性和收率。
• [EN] MDM2 DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE MDM2 ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021188948A1

  公开（公告）日：2021-09-23

  The present invention relates to compounds and methods useful for the modulation of mouse double minute 2 homolog ("MDM2") protein via ubiquitination and/or degradation by compounds according to the present invention.

  本发明涉及化合物和方法，通过本发明的化合物对小鼠双分子2同源蛋白（"MDM2"）蛋白进行泛素化和/或降解的调节。
• [EN] COMBINATION PRODUCT OF BCL-2 INHIBITOR AND MDM2 INHIBITOR AND USE THEREOF IN THE PREVENTION AND/OR TREATMENT OF DISEASES<br/>[FR] PRODUIT DE COMBINAISON D'INHIBITEUR DE BCL -2 ET D'INHIBITEUR DE MDM2, ET UTILISATION DE CE DERNIER DANS LA PRÉVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：ASCENTAGE PHARMA SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2020024820A1

  公开（公告）日：2020-02-06

  Provided herein is a combination product comprising a Bcl-2 inhibitor and an MDM-2 inhibitor, the combination product providing a use in the prevention and/or treatment of diseases (e.g., cancer).

  本文提供了一种组合产品，包括Bcl-2抑制剂和MDM-2抑制剂，该组合产品用于预防和/或治疗疾病（例如癌症）。
• [EN] MDM2 INHIBITORS AND THERAPEUTIC METHODS USING THE SAME<br/>[FR] INHIBITEURS DE HDAC ET MÉTHODES THÉRAPEUTIQUES LES UTILISANT
  申请人：UNIV MICHIGAN

  公开号：WO2015161032A1

  公开（公告）日：2015-10-22

  Inhibitors of MDM2 and MDM2-related proteins and compositions containing the same are disclosed. Methods of using the MDM2 inhibitors in the treatment of diseases and conditions wherein inhibition of an interaction between p53 and MDM2 provides a benefit, like cancers, also are disclosed.

  本发明揭示了MDM2和MDM2相关蛋白的抑制剂以及含有相同的组合物。本发明还揭示了使用MDM2抑制剂治疗疾病和病症的方法，其中抑制p53和MDM2之间相互作用提供益处，例如癌症。
• [EN] AMORPHOUS FORM OR CRYSTALLINE FORM OF 2-INDOLINOLINOLOLYLSPIRONONE COMPOUNDS OR THEIR SALTS, SOLVENT COMPLEXES<br/>[FR] FORME AMORPHE OU FORME CRISTALLINE DE COMPOSÉS DE 2-INDOLINOLINOLOLYLSPIRONONE OU DE LEURS SELS, COMPLEXES DE SOLVANTS
  申请人：ASCENTAGE PHARMA SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2021147982A1

  公开（公告）日：2021-07-29

  Amorphous form or crystalline form of a 2-indolinolinololylspironone compound or its salt and solvate used as an MDM2 inhibitor, a preparation method and an application thereof. The amorphous form or crystalline form of the invention has good stability and is of great value for drug development, preparation development and production.

  2-吲哚哆啶醇基螺内酯化合物或其盐和溶剂化物的无定形形式或晶体形式，作为MDM2抑制剂使用，以及其制备方法和应用。本发明的无定形形式或晶体形式具有良好的稳定性，对于药物开发、制备开发和生产具有重要价值。