(4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid | 1410737-09-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid
• 英文别名: Mdm2-IN-1
• CAS: 1410737-09-5
• 化学式: C₂₃H₂₁Cl₂FN₂O₃
• 分子量: 463.336
• InChiKey: GQQZEPFAYBPYQU-GEQKSPFYSA-N

物化性质

• 沸点：
  648.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：22.5 mg/mL（48.56 mM；需要超声波）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.1
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  78.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

MDM2-IN-1（化合物30）是一种合成的MDM2-p53相互作用抑制剂，具有反式(D-)构型。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid 在 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 7.42h， 生成 4-((3'R,4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-1'-methyl-2''-oxodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indoline]-5'-carboxamido)bicyclo[2.2.2]octane-1-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt
  参考文献：
  名称：

  （（3' - 4发现- [R，4'小号，5' - [R）-6“ -氯-4' - （3-氯-2-氟苯基）-1'-乙基-2”-oxodispiro [环己烷，2'-吡咯烷-3'，3”-二氢吲哚] -5'-羧酰胺基）双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸（AA-115 / APG-115）：有效且口服的小鼠双重药物2（MDM2）临床开发中的抑制剂

  摘要：

  我们以前曾报道过设计在螺吡咯烷核的碳2上具有两个相同取代基的螺硫醇作为有效的MDM2抑制剂。在本文中，我们描述了这类MDM2抑制剂的广泛的构效关系研究，从而发现了60种（AA-115 / APG-115）。化合物60对MDM2的亲和力非常高（K i <1 nM），有效的细胞活性以及出色的口服药代动力学特征。化合物60能够在体内实现完全持久的肿瘤消退，目前正处于癌症治疗的I期临床试验中。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01665
• 作为产物：
  描述：

  ethyl (3'R,4'S,5'R)-6"-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5'-carboxylate 在 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 45.5h， 以95%的产率得到(4'S,5'R)-6''-chloro-4'-(3-chloro-2-fluorophenyl)-N-(trans-4-hydroxycyclohexyl)-2''-oxo-1'',2''-dihydrodispiro[cyclohexane-1,2'-pyrrolidine-3',3''-indole]-5''-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING SPIROOXINDOLE DERIVATIVE

  摘要：

  本发明旨在提供一种有效生产和提供具有螺环氧吲哚骨架的化合物的方法，例如，利用不对称催化剂制备具有螺环氧吲哚骨架并具有抗肿瘤活性的化合物，该化合物抑制Mdm2蛋白与p53蛋白之间的相互作用，或其中间体。通过使用酮亚胺作为反应底物，并使用手性配体和Lewis酸进行催化不对称1,3-二极环加成反应，有效地获得具有光学活性的三环二螺吲哚骨架的化合物。

  公开号：

  US20160194331A1

文献信息

• 螺氧基吲哚衍生物的制备方法
  申请人：第一三共株式会社

  公开号：CN105555789B

  公开（公告）日：2018-08-10

  本发明提供一种使用不对称催化剂高效地制造并提供具有螺氧基吲哚骨架的化合物、例如具有螺氧基吲哚骨架且具有抑制Mdm2蛋白与p53蛋白的相互作用的抗肿瘤活性的化合物或其中间体的方法。通过使用酮亚胺作为反应底物，进行使用了不对称配体及路易斯酸的催化的不对称1，3‑偶极环加成反应，从而高效地得到光学活性的具有三环式二螺吲哚骨架的化合物。
• [EN] MDM2 DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION DE MDM2 ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2021188948A1

  公开（公告）日：2021-09-23

  The present invention relates to compounds and methods useful for the modulation of mouse double minute 2 homolog ("MDM2") protein via ubiquitination and/or degradation by compounds according to the present invention.

  本发明涉及化合物和方法，通过本发明的化合物对小鼠双分子2同源蛋白（"MDM2"）蛋白进行泛素化和/或降解的调节。
• SPIRO-OXINDOLE MDM2 ANTAGONISTS
  申请人：Wang Shaomeng

  公开号：US20120289494A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  Provided herein are compounds, compositions, and methods in the field of medicinal chemistry. The compounds and compositions provided herein relate to spiro-oxindoles which function as antagonists of the interaction between p53 and MDM2, and their use as therapeutics for the treatment of cancer and other diseases.

  本文提供了关于药物化学领域中的化合物、组合物和方法。本文提供的化合物和组合物涉及作为p53和MDM2相互作用拮抗剂的螺环氧吲哚，并且它们作为治疗癌症和其他疾病的药物的用途。
• Simple Structural Modifications Converting a Bona fide MDM2 PROTAC Degrader into a Molecular Glue Molecule: A Cautionary Tale in the Design of PROTAC Degraders
  作者：Jiuling Yang、Yangbing Li、Angelo Aguilar、Zhaomin Liu、Chao-Yie Yang、Shaomeng Wang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00846

  日期：2019.11.14

  Inducing protein degradation by proteolysis targeting chimeras (PROTACs) has gained tremendous momentum for its promise to discover and develop new therapies. Based upon our previously reported PROTAC MDM2 degraders, we have designed and synthesized additional analogues. Surprisingly, we found that simple structural modifications of MD-222, a bona fide MDM2 PROTAC degrader, converts it into a “molecular

  通过针对嵌合体（PROTAC）的蛋白水解诱导蛋白质降解已获得了巨大的动力，因为它有望发现和开发新的疗法。基于我们先前报道的PROTAC MDM2降解物，我们设计并合成了其他类似物。令人惊讶地，我们发现，真正的MDM2 PROTAC降解剂MD-222的简单结构修饰将其转化为“分子胶”，如MG-277所示。MG-277仅诱导中等程度的MDM2降解，不能激活野生型p53，但以非p53的方式高度有效地抑制肿瘤细胞的生长。我们的机械调查确定了MG-277它不是PROTAC MDM2降解剂，而是充当分子胶，可诱导翻译终止因子GSPT1降解，以实现其强大的抗癌活性。我们的研究提供了第一个实例，即简单的结构修饰可以将真正的PROTAC降解剂转化为分子胶化合物，其作用机理完全不同。
• SMALL MOLECULE MDM2 PROTEIN DEGRADERS
  申请人：THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF MICHIGAN

  公开号：US20200109149A1

  公开（公告）日：2020-04-09

  The present disclosure provides compounds represented by Formula I: wherein R 1a , R 1b , R 2a , R 2b , R 3a , R 3b , R 4 , A, L, X, Y, and Z are as defined as set forth in the specification. The present disclosure also provides compounds of Formula I for use to treat cancer or any other disease, condition, or disorder that is responsive to degradation of MDM2 protein.

  本公开提供由公式I表示的化合物：其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4、A、L、X、Y和Z的定义如规范所述。本公开还提供公式I的化合物，用于治疗癌症或对MDM2蛋白质降解响应的任何其他疾病、状况或紊乱。