罗氟司特 | 162401-32-3

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 平喘药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 罗氟司特
• 中文别名: 3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺；罗氟斯特
• 英文名称: roflumilast
• 英文别名: 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide；3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-N-(3,5-dichloropyrid-4-yl)-benzamide
• CAS: 162401-32-3
• 化学式: C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃
• 分子量: 403.213
• InChiKey: MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  158°C
• 沸点：
  430.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.471±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为20mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Roflumilast 在人体中被 CYP3A4 和 CYP1A2 代谢成 roflumilast N-oxide，这是 roflumilast 的活性代谢物。N-oxide 代谢物在 PDE4 抑制方面比其母药弱，但其血浆 AUC 大约是母药的 10 倍。

Roflumilast is metabolized to roflumilast N-oxide, the active metabolite of roflumilast in humans, by CYP3A4 and CYP1A2. The N-oxide metabolite is less potent than its parent drug in regards to PDE4 inhibition, but its plasma AUC is approximately 10-fold greater.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在预注册研究中，罗氟司特并未与血清酶水平升高或临床上明显的肝损伤发作有关联。自从罗氟司特获得批准以来，没有公开发表的肝毒性报告，并且产品标签中并未提及肝损伤作为不良反应。

In preregistration studies, roflumilast was not associated with serum enzyme elevations or with episodes of clinically apparent liver injury. Since approval of roflumilast, there have been no published reports of hepatotoxicity, and the product label does not mention liver injury as an adverse event.

来源:LiverTox

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于母乳喂养母亲使用罗氟司特的信息。该药物及其代谢物超过97%与血浆蛋白结合，因此乳汁中的量可能非常低。然而，制造商表示，哺乳期妇女不应使用该药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，未找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the use of roflumilast in nursing mothers. The drug and its metabolite are more than 97% bound to plasma proteins, so amounts in milk are likely to be very low. However, the manufacturer states that the drug should not be used by women who are nursing. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

罗氟司特及其N-氧化物代谢物的血浆蛋白结合率分别约为99%和97%。

Plasma protein binding of roflumilast and its N-oxide metabolite is approximately 99% and 97%, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在500微克剂量下，罗氟司特的生物利用度约为80%。在空腹状态下，达到最大血浆浓度需要0.5到2小时，而在饱腹状态下，Cmax（最高血药浓度）降低了40%，Tmax（达到最高血药浓度的时间）增加了1小时，但总吸收量保持不变。局部应用时，成年人群中罗氟司特及其N-氧化物代谢物的平均系统暴露量分别为72.7 ± 53.1和628 ± 648小时·纳克/毫升。青少年人群中罗氟司特及其N-氧化物代谢物的平均系统暴露量分别为25.1 ± 24.0和140 ± 179小时·纳克/毫升。

After a 500mcg dose, the bioavailability of roflumilast is about 80%. In the fasted state, maximum plasma concentrations are reached in 0.5 to 2 hours, while in the fed state, Cmax is reduced by 40%, Tmax is increased by one hour, and total absorption is unchanged. Applied topically, the mean systemic exposure for roflumilast and its N-oxide metabolite in adults was 72.7 ± 53.1 and 628 ± 648 h∙ng/mL, respectively. The mean systemic exposure for roflumilast and its N-oxide metabolite in adolescents was 25.1 ± 24.0 and 140 ± 179 h∙ng/mL, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Roflumilast 以 Roflumilast N-oxide 的形式，有 70% 通过尿液排出。

Roflumilast is excreted 70% in the urine as roflumilast N-oxide.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

单次口服500微克的剂量后，罗氟司特的分布体积大约为2.9升/千克。

Following a single oral dose of 500 mcg, the volume of distribution of roflumilast is approximately 2.9 L/kg.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

罗氟司特经短期静脉输注后的血浆清除率大约为9.6升/小时。

Plasma clearance of roflumilast following short-term intravenous infusion is approximately 9.6 L/h.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

理化性质

罗氟司特是一种白色至淡黄褐色固体颗粒或结晶性粉末，无臭，味微甜，易溶于水。

磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂

罗氟司特是口服选择性的苯甲酰胺类磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。它是目前唯一批准上市的可口服治疗呼吸道疾病的PDE-4抑制剂。通过选择性地抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，从而抑制如慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。研究已经证明，罗氟司特能够以一种新型作用模式来抑制COPD相关性炎症。

罗氟司特是一种每日一次的片剂，是针对重症COPD的首个药物，也是专门为此类患者开发的第一个口服抗炎治疗药物。其独特的性质有助于更好地管理慢性阻塞性肺病：当与支气管扩张剂联合使用时，能够为最严重的COPD患者提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处，并成为针对存在长期咳嗽、多痰及反复加重史患者的首个靶向特定表型药物。

罗氟司特最初由德国安达(Altana)公司于1993年研发成功，现已归瑞士奈科明制药公司(Nycomed Pharma GmbH)所有。2009年，该公司完成了III期临床试验，并在欧洲递交了上市申请。欧盟于2010年7月6日批准罗氟司特（Daxas）上市。随后，奈科明公司与Forest Lab签订合作协议，后者获得了在美国销售该药物的权益，并负责在美国FDA审报和推广销售工作。

适应症

罗氟司特用于畜禽呼吸道疾病的预防和治疗，包括严重慢性阻塞性肺病、粘液过多型支气管炎咳嗽、喘息性支气管炎以及慢性支气管炎等。此外，它还被批准用于重度COPD患者的治疗，特别是与支气管炎相关的咳嗽和痰多。

用法用量

罗氟司特为每日一次口服片剂，须与其他支气管扩张药物联合使用，适用于有频繁加重病史的慢性支气管炎及相关严重COPD的成人患者。其常见不良反应包括腹泻、恶心、头痛、失眠、背痛和食欲下降等。

专利情况

罗氟司特化合物的相关专利文献包括IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430 和 US6822114。在中国，其化合物专利“氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用”（WO09501338, CN94192659）于1994年7月2日申请，并于1999年12月1日授权，涵盖该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病或皮肤病的应用。该专利将于2014年7月2日到期。

用途

罗氟司特是一种选择性PDE4抑制剂，能够作用于PDE4A1、PDE4B1和PDE4B2，IC50值分别为0.7、0.9、0.7和0.2nM。它具有抗炎活性，在治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病等炎症性疾病方面表现出色。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  罗氟司特 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 roflumilast N-oxide
  参考文献：
  名称：

  吡啶环上可见光诱导的邻位选择性迁移：未活化烯烃的三氟甲基化吡啶基化。

  摘要：

  对于未活化的烯烃的位点选择性三氟甲基化吡啶基化，已经实现了在吡啶基环上的光催化邻位选择性迁移。整个过程是通过将CF3自由基选择性地添加到烯烃中以提供亲核烷基自由基中间体而启动的，该中间体能够将分子内的内含物专门添加到吡啶鎓盐的邻位。仲烷基和叔烷基都非常适合于添加吡啶鎓盐的C 2-位，以最终提供具有合成价值的C 2-氟烷基官能化的吡啶。此外，该方法已成功应用于以P为中心的自由基的反应。复杂生物活性分子的后期功能化进一步证明了这种转化的效用。

  DOI：

  10.1002/anie.201912746
• 作为产物：
  描述：

  3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸 以93%的产率得到罗氟司特
  参考文献：
  名称：

  通过铜催化的羟基化反应制备鲁氟司特的新途径

  摘要：

  摘要 描述了一种向Roflumilast的新途径，一种选择性的4型磷酸二酯酶（PDE 4）抑制剂。合成过程从4-羟基-3-碘苯甲酸开始，通过铜催化的羟基化反应进入关键中间体3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，并利用酰胺偶联完成罗氟司特的总合成量80％让。 描述了一种向Roflumilast的新途径，一种选择性的4型磷酸二酯酶（PDE 4）抑制剂。合成过程从4-羟基-3-碘苯甲酸开始，通过铜催化的羟基化反应进入关键中间体3-（环丙基甲氧基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酸，并利用酰胺偶联完成罗氟司特的总合成量80％让。

  DOI：

  10.1055/s-0032-1317527

文献信息

• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• Dual Pharmacophores - PDE4-Muscarinic Antagonistics
  申请人：Callahan James Francis

  公开号：US20090203657A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use as dual chromaphores having inhibitory activity against PDE4 and muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), and thus being useful for treating respiratory diseases.

  本发明涉及具有式（I）的新化合物及其药用盐，药物组合物及其用作对PDE4和肌胆碱受体（mAChRs）具有抑制活性的双色素，因此可用于治疗呼吸道疾病。
• [EN] DUAL PHARMACOPHORES - PDE4-MUSCARINIC ANTAGONISTICS<br/>[FR] PHARMACOPHORES DUALS, ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES ET INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ PDE4
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009100169A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula's (I) - (VI), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use in therapy, for example as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) and as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), in the treatment of and/or prophylaxis of respiratory diseases, including inflammatory and/or allergic diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rhinitis (e.g. allergic rhinitis), atopic dermatitis or psoriasis.

  本发明涉及式(I) - (VI)的新化合物，以及其药学上可接受的盐、药物组合物及其在治疗中的应用，例如作为磷酸二酯酶IV (PDE4)的抑制剂和肌碱乙酰胆碱受体 (mAChRs)的拮抗剂，用于治疗和/或预防呼吸道疾病，包括炎症性和/或过敏性疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、鼻炎（例如过敏性鼻炎）、特应性皮炎或银屑病。