3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(methoxy)benzamide | 159782-26-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(methoxy)benzamide
• 英文别名: roflumilast；3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-methoxybenzamide
• CAS: 159782-26-0
• 化学式: C₁₇H₁₆Cl₂N₂O₃
• 分子量: 367.232
• InChiKey: AKKCLBDVLJLWCS-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  60.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(methoxy)benzamide 在 硫酸 、 氢碘酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 9.0h， 生成 罗氟司特
  参考文献：
  名称：

  一种抑制PDE4酶活性的抗炎药罗氟司特及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种抑制PDE4酶活性的抗炎药罗氟司特及其中间体的制备方法，所述抑制PDE4酶活性的抗炎药罗氟司特的化学名称为3‑(环丙基甲氧基)‑N‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺，其化学式为C17H14Cl2F2N2O3，其结构式如下：；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，合成条件简单，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的罗氟司特及其中间体的制备方法对于罗氟司特的经济技术很有意义。

  公开号：

  CN108117515A
• 作为产物：
  描述：

  3-氯-4-甲氧基甲苯 在 盐酸 、 potassium permanganate 、 氯化亚砜 、 硫酸 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 3.0~360.0 ℃ 、20.0 MPa 条件下， 反应 7.0h， 生成 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(methoxy)benzamide
  参考文献：
  名称：

  一种抑制PDE4酶活性的抗炎药罗氟司特及其中间体的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种抑制PDE4酶活性的抗炎药罗氟司特及其中间体的制备方法，所述抑制PDE4酶活性的抗炎药罗氟司特的化学名称为3‑(环丙基甲氧基)‑N‑(3，5‑二氯吡啶‑4‑基)‑4‑(二氟甲氧基)苯甲酰胺，其化学式为C17H14Cl2F2N2O3，其结构式如下：；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，合成条件简单，经济环保，产品收率与产品纯度高，有利于实现工业化，降低了生成成本，适于大批量生产，寻求的新的罗氟司特及其中间体的制备方法对于罗氟司特的经济技术很有意义。

  公开号：

  CN108117515A

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS c.AMP PHOSPHODIESTERASE- AND TNF-INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSES AROMATIQUES SUBSTITUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA c.AMP PHOSPHODIESTERASE ET DU FNT
  申请人：RHONE-POULENC RORER LIMITED

  公开号：WO1995020578A1

  公开（公告）日：1995-08-03

  (EN) This invention is directed to compounds of formula (I), wherein R1 is an optionally substituted lower alkyl group; R2 is an optionally substituted oxaaliphatic group; R3 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group; Q1, Q2 and Q3 are independently nitrogen, CX or CH; Z1 is oxygen or sulfur; Z2 is -CH=CH-, -C$m(Z)C-, -CH2-CZ-, -CZCH2-, -CZ-CZ-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CX2-O-, -CZNH-, -NH-CH2-, -O-CH2_, -SCH2-, -SOCH2-, -SO2CH2-, -O-CX2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH- or -NH-CO-NH-; Z is oxygen or sulfur; and X is halo; or an N-oxide thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which possess useful pharmaceutical properties. They are especially useful for inhibiting the production or physiological effects of TNF and inhibit cyclic AMP. The present invention is also directed to their pharmaceutical use, pharmaceutical compositions containing the compounds, and methods for their preparation.(FR) La présente invention a pour objet des composés de la formule (I), dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle inférieur avec substitution éventuelle; R2 représente un groupe oxa-aliphatique avec substitution éventuelle; R3 représente un groupe aryle avec substitution éventuelle ou un groupe hétéroaryle avec substitution éventuelle; Q1, Q2 et Q3 représentent, indépendamment, de l'azote, CX ou CH; Z1 représente de l'oxygène ou du soufre; Z2 représente -CH=CH-, -C$m(Z)C, -CH2-CZ-, -CZCH2-, -CZ-CZ-, -CH2-NH-, -CH2-O-, -CH2-S-, -CX2-O-, -CZNH-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -SCH2-, SOCH2-, -SO2CH2-, -O-CX2-, -O-CZ-, -NH-CZ-, -N=N-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CZ-CZ-NH-, -NH-CO-O-, -O-CO-NH- ou -NH-CO-NH-; Z représente de l'hydrogène ou du soufre; et X représente halo, ou un N-oxyde de celui-ci ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, qui possède des propriétés pharmaceutiques utiles. Ces composés sont particulièrement utiles pour inhiber la production ou les effets physiologiques du FNT et inhiber l'AMP cyclique. La présente invention concerne également l'utilisation pharmaceutique de ces composés, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent et des procédés pour leur préparation.

  该发明涉及化合物(I)的公式，其中R1是可选择取代的低碳基；R2是可选择取代的氧杂脂肪基；R3是可选择取代的芳基或可选择取代的杂芳基；Q1、Q2和Q3独立地是氮、CX或CH；Z1是氧或硫；Z2是-CH=CH-、-C$m(Z)C-、-CH2-CZ-、-CZCH2-、-CZ-CZ-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-S-、-CX2-O-、-CZNH-、-NH-CH2-、-O-CH2_、-SCH2-、-SOCH2-、-SO2CH2-、-O-CX2-、-O-CZ-、-NH-CZ-、-N=N-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CZ-CZ-NH-、-NH-CO-O-、-O-CO-NH-或-NH-CO-NH-；Z是氧或硫；X是卤素；或其N-氧化物或药学上可接受的盐，具有有用的药物特性。它们特别适用于抑制TNF的产生或生理效应并抑制环磷酸腺苷。本发明还涉及它们的药物用途，含有该化合物的药物组合物以及其制备方法。
• To Target or Not to Target Schistosoma mansoni Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase 4A?
  作者：Yang Zheng、Susanne Schroeder、Georgi K. Kanev、Sanaa S. Botros、Samia William、Abdel-Nasser A. Sabra、Louis Maes、Guy Caljon、Carmen Gil、Ana Martinez、Irene G. Salado、Koen Augustyns、Ewald Edink、Maarten Sijm、Erik de Heuvel、Iwan J. P. de Esch、Tiffany van der Meer、Marco Siderius、Geert Jan Sterk、David Brown、Rob Leurs

  DOI：10.3390/ijms24076817

  日期：——

  Schistosomiasis is a neglected tropical disease with high morbidity. Recently, the Schistosoma mansoni phosphodiesterase SmPDE4A was suggested as a putative new drug target. To support SmPDE4A targeted drug discovery, we cloned, isolated, and biochemically characterized the full-length and catalytic domains of SmPDE4A. The enzymatically active catalytic domain was crystallized in the apo-form (PDB code: 6FG5) and in the cAMP- and AMP-bound states (PDB code: 6EZU). The SmPDE4A catalytic domain resembles human PDE4 more than parasite PDEs because it lacks the parasite PDE-specific P-pocket. Purified SmPDE4A proteins (full-length and catalytic domain) were used to profile an in-house library of PDE inhibitors (PDE4NPD toolbox). This screening identified tetrahydrophthalazinones and benzamides as potential hits. The PDE inhibitor NPD-0001 was the most active tetrahydrophthalazinone, whereas the approved human PDE4 inhibitors roflumilast and piclamilast were the most potent benzamides. As a follow-up, 83 benzamide analogs were prepared, but the inhibitory potency of the initial hits was not improved. Finally, NPD-0001 and roflumilast were evaluated in an in vitro anti-S. mansoni assay. Unfortunately, both SmPDE4A inhibitors were not effective in worm killing and only weakly affected the egg-laying at high micromolar concentrations. Consequently, the results with these SmPDE4A inhibitors strongly suggest that SmPDE4A is not a suitable target for anti-schistosomiasis therapy.

  血吸虫病是一种被忽视的热带疾病，发病率很高。最近，曼氏血吸虫磷酸二酯酶 SmPDE4A 被认为是一个潜在的新药靶点。为了支持 SmPDE4A 靶向药物的发现，我们克隆、分离并生化鉴定了 SmPDE4A 的全长结构域和催化结构域。具有酶活性的催化结构域以 apo 形式（PDB 代码：6FG5）以及 cAMP 和 AMP 结合态（PDB 代码：6EZU）结晶。与寄生虫 PDE 相比，SmPDE4A 催化域更像人类 PDE4，因为它缺少寄生虫 PDE 特异性 P 袋。纯化的 SmPDE4A 蛋白（全长和催化结构域）被用于分析内部的 PDE 抑制剂库（PDE4NPD 工具箱）。这一筛选确定了四氢酞嗪酮类和苯甲酰胺类为潜在的命中物。PDE抑制剂NPD-0001是活性最强的四氢酞嗪酮类化合物，而已获批准的人类PDE4抑制剂罗氟司特和吡氟司特则是最强的苯甲酰胺类化合物。随后，又制备了 83 种苯甲酰胺类似物，但最初发现的化合物的抑制效力并没有提高。最后，NPD-0001 和罗氟司特在体外抗曼森尼试验中进行了评估。遗憾的是，这两种 SmPDE4A 抑制剂都不能有效杀死蠕虫，而且在高微摩尔浓度下只能微弱地影响产卵。因此，这些SmPDE4A抑制剂的结果强烈表明，SmPDE4A并不是抗血吸虫病治疗的合适靶点。
• SUBSTITUTED AROMATIC COMPOUNDS AS c.AMP PHOSPHODIESTERASE- AND TNF-INHIBITORS
  申请人：RHONE-POULENC RORER LIMITED

  公开号：EP0741707B1

  公开（公告）日：1998-04-01
• INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
  申请人：RHONE-POULENC RORER LIMITED

  公开号：EP0652868A1

  公开（公告）日：1995-05-17
• US5679696A
  申请人：——

  公开号：US5679696A

  公开（公告）日：1997-10-21