达舒平 | 3737-09-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 达舒平
• 中文别名: 丙吡胺；双异丙吡胺；异脉定
• 英文名称: disopyramide
• 英文别名: (-)-α-{2-[bis(1-methylethyl)amino]ethyl}-α-phenyl-2-pyridineacetamide；α-[2-(diisopropylamino)ethyl]-α-phenyl-2-pyridineacetamide；4-[di(propan-2-yl)amino]-2-phenyl-2-pyridin-2-ylbutanamide；(±)-disopyramide；Rythmodan
• CAS: 3737-09-5
• 化学式: C₂₁H₂₉N₃O
• mdl: MFCD00057366
• 分子量: 339.481
• InChiKey: UVTNFZQICZKOEM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  94.5-950C
• 沸点：
  475.43°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0779 (rough estimate)
• 溶解度：
  溶于DMSO(25mg/ml)和乙醇(>35mg/mL)
• 物理描述：
  Solid
• 保留指数：
  2525;2489;2470;2490;2490;2481.9;2501.9
• 稳定性/保质期：
  <b><p></p></b>

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.428
• 拓扑面积：
  59.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

Disopyramide已知的人类代谢物包括N-Desisopropyldisopyramide。

Disopyramide has known human metabolites that include N-Desisopropyldisopyramide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，异丙吡胺与血清转氨酶和碱性磷酸酶升高的低发生率有关。尽管广泛使用，异丙吡胺与明显临床肝损伤的病例仅有很少的关联。已经描述了两种肝脏损伤类型。第一种是在开始使用异丙吡胺后1到3天内发生的急性肝细胞损伤，类似于急性肝缺血，血清转氨酶水平（和LDH）显著早期升高，碱性磷酸酶仅有轻微增加，随后血清胆红素升高。最初的凝血酶原时间可能异常。这种损伤迅速解决，可能与异丙吡胺的心肌抑制效应导致充血性心力衰竭突然恶化有关。 第二种损伤类型是在治疗1到3周后发生的胆汁淤积性肝炎，其特征是黄疸和瘙痒，血清碱性磷酸酶显著升高，血清转氨酶水平轻到中度增加（案例1）。这种损伤可能持续较长时间，但报告的病例都是自限性的。免疫过敏和自身免疫特征罕见。 可能性评分：B（罕见但可能是明显临床肝损伤的原因）。

In clinical trials, disopyramide was associated with a low rate of serum aminotransferase and alkaline phosphatase elevations. Despite wide scale use, disopyramide has only rarely been linked to cases of clinically apparent liver injury. Two types of hepatic injury have been described. The first is an acute hepatocellular injury that arises within 1 to 3 days of starting disopyramide and resembles acute hepatic ischemia with marked early rises in serum aminotransferase levels (and LDH), with minimal increase in alkaline phosphatase and subsequent rise in serum bilirubin. The prothrombin time may be abnormal initially. The injury resolves rapidly and may relate to sudden worsening of congestive heart failure due to the myocardial depressant effects of disopyramide. The second type of injury is a cholestatic hepatitis that arises after 1 to 3 weeks of therapy and is characterized by jaundice and pruritus, with prominent elevations in serum alkaline phosphatase and mild-to-moderate increases in serum aminotransferase levels (Case 1). This injury may be prolonged, but reported cases have been self limited. Immunoallergic and autoimmune features are rare. Likelihood score: B (rare but likely cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：双异丙吡胺

Compound:disopyramide

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：2

Severity Grade:2

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

即将完成

Nearly complete

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在健康的男性中，给定剂量的双异丙酰胺约50%以原药形式通过尿液排出，约20%为单-N-脱烷基代谢物，10%为其他代谢物。

In healthy men, about 50% of a given dose of disopyramide is excreted in the urine as the unchanged drug, about 20% as the mono-N-dealkylated metabolite and 10% as the other metabolites.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• RTECS号：
  UR8432000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P280,P301+P312+P330
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H302,H360
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

生物活性

Disopyramide（Dicorantil）是一种用于研究室性和房性心律失常的IA类抗心律失常试剂。它能够阻断心肌快速内向钠电流，从而延长心肌动作电位持续时间，并且还能抑制由HERG编码的钾通道。此外，Disopyramide还表现出复杂的蛋白质结合特性，并具有强大的负性肌力作用。

体外研究

在体外实验中，Disopyramide对HERG尾部电流（记录于-40 mV）表现出剂量依赖性的抑制效应，在临床浓度范围内（IC₅₀ =7.23 μM），这种抑制效应尤为明显。

用途

作为一种心脏病类药物，Disopyramide主要用于抗心律失常治疗。它适用于室上性室早搏、各类心动过速以及房颤等病症。

生产方法

生产Disopyramide的过程包括：将2-溴吡啶与苄腈进行缩合反应，随后水解，并最终与磷酸成盐，从而得到治疗心律失常的药物双异丙吡胺。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达舒平 在 PtO₂/C 氢氧化钾 、 lithium aluminium tetrahydride 、 硫酸 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 25.0~75.0 ℃ 、413.69 kPa 条件下， 反应 28.0h， 生成 (+/-)-trans-4-<2-ethyl>octahydro-1-methyl-4-phenyl-3H-pyrido<1,2-c>-pyrimidin-3-one
  参考文献：
  名称：

  一系列抗心律不齐药物的合成及其构效关系：4,4-二取代的六氢-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮和相关化合物。

  摘要：

  由2-芳基-2-（-）制备一系列4，4-二取代的四氢和4，4-二取代的六氢-3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮（分别为4和5）。 2-哌啶基）-4- [N，N-双（1-甲基乙基）氨基]丁酰胺（2）。哌啶基酰胺2的各个外消旋物被转化为纯的外消旋二氮杂双环化合物，该化合物在哈里斯犬模型中评估了抗心律失常活性，并在毒蕈碱受体结合试验中评估了其抗胆碱能活性。随后评估所选化合物在麻醉犬中的血流动力学作用，评估血压降低和负性肌力活性。在这一组中，4a（R = CH3）和5a（R = CH3）显示出最有利的药理作用；选择前一种化合物而不是后者进行毒性测试，是因为它缺乏对乙酰胆碱诱导的豚鼠回肠段收缩的非竞争性抑制作用。临床评估正在进行中。

  DOI：

  10.1021/jm00147a029
• 作为产物：
  描述：

  磷酸丙吡胺 在 sodium hydroxide 作用下， 以 正庚烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 20.0~60.0 ℃ 、3.0 kPa 条件下， 反应 11.83h， 以93.7%的产率得到达舒平
  参考文献：
  名称：

  EP1655286

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
  申请人：——

  公开号：US20040053973A1

  公开（公告）日：2004-03-18

  (1) A 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a 4-pyridyl group having a substituent including no aromatic group or (2) a 1,3-thiazole compound of which the 5-position is substituted with a pyridyl group having at the position adjacent to a nitrogen atom of the pyridyl group a substituent including no aromatic group has an excellent p38 MAP kinase inhibitory activity.

  (1) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为含有一个取代基的4-吡啶基团，该取代基不包括芳香基，或者(2) 一种1,3-噻唑化合物，其5位被取代为一个吡啶基团，该吡啶基团的氮原子邻近位置有一个取代基，该取代基不包括芳香基，具有出色的p38 MAP激酶抑制活性。
• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• JNK INHIBITOR
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1484320A1

  公开（公告）日：2004-12-08

  A JNK inhibitor containing a compound having an isoquinolinone skeleton or a salt thereof, such as a compound represented by the formula wherein ring A and ring B are each an optionally substituted benzene ring, X is -O-, -N=, -NR3- or -CHR3-, R2 is an acyl group, an optionally esterified or thioesterified carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group or an optionally substituted amino group and the like, a broken line shows a single bond or a double bond, and R1 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group and the like, and the like.

  一种含有异喹啉酮骨架或其盐的JNK抑制剂，例如由以下公式表示的化合物： 其中环A和环B分别是可选择取代的苯环，X是-O-，-N=，-NR3-或-CHR3-，R2是酰基，可选择酯化或硫酯化的羧基，可选择取代的氨基甲酰基或可选择取代的氨基等，虚线表示单键或双键，R1是氢原子，可选择取代的碳氢基团，可选择取代的杂环基团等。
• [EN] DIHYDROBENZOFURAN AND INDEN ANALOGS AS CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS<br/>[FR] ANALOGUES DE DIHYDROBENZOFURANE ET D'INDEN EN TANT QU'INHIBITEURS DE SARCOMES CARDIAQUES
  申请人：CYTOKINETICS INC

  公开号：WO2019144041A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided are compounds of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A, Z, B, R1, R2, R3, G1, G2, and G3 are as defined herein. Also provided is a pharmaceutically acceptable composition comprising a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof Also provided are methods of using a compound of Formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, thereof for use in methods of treatment heart diseases through cardiac sarcomere inhibtion.

  提供的是式（I）的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A、Z、B、R1、R2、R3、G1、G2和G3如本文所定义。还提供了一种包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的药学上可接受的组合物。还提供了使用式（I）的化合物或其药学上可接受的盐的方法，用于治疗心脏疾病通过心肌肌节抑制。
• BENZAZEPINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND USE
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1422228A1

  公开（公告）日：2004-05-26

  The present invention provides a novel benzazepine derivative represented by formula : wherein, R1 is a 5- or 6-membered aromatic ring, R2 is lower alkyl group, etc., Y is an optionally substituted imino group, ring A and ring B are independently an optionally substituted aromatic ring, W is formula -W1-X2-W2- (W1 and W2 are independently S(O)m1 (m1 is 0, 1 or 2), etc., and X2 is an optionally substituted alkylene groupetc. ), a preparation method and use thereof.

  本发明提供了一种新型的苯并氮杂环衍生物，其由以下公式表示： 其中，R1是一个5-或6-成员的芳香环，R2是低级烷基团等，Y是可选地取代的亚氨基，环A和环B是独立地选自一个可选地取代的芳香环，W是公式-W1-X2-W2-（W1和W2是独立地为S(O)m1（m1是0、1或2）等，X2是一个可选地取代的亚烷基团等），其制备方法及其用途。

表征谱图