1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪 | 1228780-72-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪
• 中文别名: ABT199中间体；1-((2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基)甲基)哌嗪
• 英文名称: 1-((4'-chloro-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)methyl)piperazine
• 英文别名: 1-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl]methyl]piperazine；1-((2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohex-1-enyl)methyl)piperazine；1-((4’-chloro-5,5-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-[1,1‘-biphenyl]-2-yl)methyl)piperazine；1-[[2-(4-chlorophenyl)-4,4-dimethylcyclohexen-1-yl]methyl]piperazine
• CAS: 1228780-72-0
• 化学式: C₁₉H₂₇ClN₂
• 分子量: 318.89
• InChiKey: YCNNHDUZLQPKJY-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  421.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.072±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  15.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存条件：2-8°C，避光，保存于惰性气体中

制备方法与用途

治疗慢性淋巴细胞白血病的新药——维奈托克（venetoclax），由美国艾伯维公司（AbbVie Inc）和瑞士罗氏旗下子公司基因泰克（Genentech）联合研发，是全球首个针对B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2）的选择性抑制药物。该药物于2015年1月16日获得美国食品药品管理局（FDA）授予的突破性药物及优先审评地位，并通过加速审批程序，在2016年4月11日正式上市，适用于经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者以及难治性或复发性的缺失17p突变基因患者。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪 在 4-二甲氨基吡啶 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 [(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦 、 potassium tert-butylate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium t-butanolate 作用下， 以 四氢呋喃 、 2-甲基四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 维特克拉
  参考文献：
  名称：

  Venetoclax（一种一流的BCL-2选择性抑制剂）的收敛大规模合成方法的开发。

  摘要：

  描述了一种新的合成路线的工艺开发，该路线导致了venetoclax（1：Venclexta中的活性药物成分（API））的高效，稳健的合成工艺。重新设计的合成设有Buchwald-Hartwig偶联反应来构建芯酯23C通过连接两个关键构建块（以会聚方式4C和26），然后，接着的一个独特有效皂化反应器23c产生的使用无水氢氧化原位到获得2。最后，倒数第二个核心酸2与磺酰胺3的偶联提供了药物1始终如一的高质量。还将详细讨论关键的Pd催化的C–N交叉耦合的挑战和解决方案。改进的合成技术克服了许多最初的扩大规模挑战，并以3,3-二甲基二环己酮（6）的46％的总收率实现，是第一代路线总收率的两倍多。成功实施了新工艺，以生产面积纯度大于99％的1。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.8b02750
• 作为产物：
  描述：

  3,3-二甲基环己酮 在 盐酸 、 potassium phosphate 、 四丁基溴化铵 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 三氯氧磷 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 26.75h， 生成 1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪
  参考文献：
  名称：

  Venetoclax（一种一流的BCL-2选择性抑制剂）的收敛大规模合成方法的开发。

  摘要：

  描述了一种新的合成路线的工艺开发，该路线导致了venetoclax（1：Venclexta中的活性药物成分（API））的高效，稳健的合成工艺。重新设计的合成设有Buchwald-Hartwig偶联反应来构建芯酯23C通过连接两个关键构建块（以会聚方式4C和26），然后，接着的一个独特有效皂化反应器23c产生的使用无水氢氧化原位到获得2。最后，倒数第二个核心酸2与磺酰胺3的偶联提供了药物1始终如一的高质量。还将详细讨论关键的Pd催化的C–N交叉耦合的挑战和解决方案。改进的合成技术克服了许多最初的扩大规模挑战，并以3,3-二甲基二环己酮（6）的46％的总收率实现，是第一代路线总收率的两倍多。成功实施了新工艺，以生产面积纯度大于99％的1。

  DOI：

  10.1021/acs.joc.8b02750
• 作为试剂：
  描述：

  1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪 、 2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-氟苯甲酸甲酯 在 1-((4'-氯-5,5-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪 作用下， 以88.9的产率得到2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]-4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES

  摘要：

  本发明涉及一种抑制抗凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物，含有该化合物的组合物以及治疗表达抗凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。

  公开号：

  US20110124628A1

文献信息

• Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US10213433B2

  公开（公告）日：2019-02-26

  A pro-apoptotic solid dispersion comprises, in essentially non-crystalline form, a Bcl-2 family protein inhibitory compound of Formula I as defined herein, dispersed in a solid matrix that comprises (a) a pharmaceutically acceptable water-soluble polymeric carrier and (b) a pharmaceutically acceptable surfactant. A process for preparing such a solid dispersion comprises dissolving the compound, the polymeric carrier and the surfactant in a suitable solvent, and removing the solvent to provide a solid matrix comprising the polymeric carrier and the surfactant and having the compound dispersed in essentially non-crystalline form therein. The solid dispersion is suitable for oral administration to a subject in need thereof for treatment of a disease characterized by overexpression of one or more anti-apoptotic Bcl-2 family proteins, for example cancer.

  一种促凋亡的固体分散体包括本文所定义的具有本文所述的化学式I的Bcl-2家族蛋白抑制化合物，以基本非晶态形式分散在包括（a）药学上可接受的水溶性聚合物载体和（b）药学上可接受的表面活性剂的固体基质中。制备这种固体分散体的方法包括在合适的溶剂中溶解化合物、聚合物载体和表面活性剂，并去除溶剂以提供包括聚合物载体和表面活性剂并在其中以基本非晶态形式分散有化合物的固体基质。这种固体分散体适用于口服给予需要治疗由一个或多个抗凋亡Bcl-2家族蛋白过度表达所特征的疾病的受试者，例如癌症。
• APOPTOSIS INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES
  申请人：Bruncko Milan

  公开号：US20100305122A1

  公开（公告）日：2010-12-02

  Disclosed are compounds which inhibit the activity of anti-apoptotic Bcl-2 proteins, compositions containing the compounds and methods of treating diseases during which is expressed anti-apoptotic Bcl-2 protein.

  揭示了抑制抗凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物，含有这些化合物的组合物以及治疗在其中表达抗凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
• [EN] APOPTOSIS-INDUCING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CANCER AND IMMUNE AND AUTOIMMUNE DISEASES<br/>[FR] AGENTS INDUCTEURS D'APOPTOSE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER ET DE MALADIES IMMUNITAIRES ET AUTO-IMMUNES
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2011150016A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  Disclosed are compounds which inhibit the activity of anti-apoptotic Bcl-2 proteins, compositions containing the compounds and methods of treating diseases during which is expressed anti-apoptotic Bcl-2 protein.

  揭示了抑制抗凋亡Bcl-2蛋白活性的化合物，含有这些化合物的组合物以及治疗期间表达抗凋亡Bcl-2蛋白的疾病的方法。
• [EN] HOT MELT EXTRUDED SOLID DISPERSIONS CONTAINING A BCL2 INHIBITOR<br/>[FR] DISPERSIONS SOLIDES EXTRUDÉES À CHAUD CONTENANT UN INHIBITEUR DE BCL2
  申请人：NEWAVE PHARMACEUTICAL INC

  公开号：WO2021173523A1

  公开（公告）日：2021-09-02

  A pro-apoptotic solid dispersion comprises, a Bcl -2 family protein inhibitory compound of Formula A as defined herein, dispersed in a solid matrix that comprises (a) a pharmaceutically acceptable water-soluble polymeric carrier, and (b) a pharmaceutically acceptable surfactant. A process for preparing such a solid dispersion comprises subjecting to elevated temperature the compound of Formula A, the water-soluble polymeric carrier, and the surfactant to provide an extrudable semi-solid mixture; extruding the semi-solid mixture; and cooling the resulting extrudate to provide a solid matrix comprising the polymeric carrier, and the surfactant and having the compound dispersed in essentially non-crystalline form therein. The solid dispersion is suitable for oral administration to a subject in need thereof for treatment of a disease characterized by overexpression of one or more anti-apoptotic Bcl -2 family proteins, for example cancer or an immune or autoimmune disease.

  一种促凋亡的固体分散物包括本文所定义的Formula A的Bcl-2家族蛋白抑制化合物，分散在包括（a）药学上可接受的水溶性聚合物载体和（b）药学上可接受的表面活性剂的固体基质中。制备这种固体分散物的方法包括将Formula A的化合物、水溶性聚合物载体和表面活性剂置于高温下，以提供可挤出的半固体混合物；挤出半固体混合物；并冷却所得挤出物，以提供包含聚合物载体和表面活性剂的固体基质，并且其中的化合物以基本非晶形式分散其中。这种固体分散物适用于口服给予需要治疗由一个或多个抗凋亡Bcl-2家族蛋白过度表达所特征的疾病的患者，例如癌症或免疫或自身免疫疾病。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。