cisapride | 81098-60-4

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 胃肠动力药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: cisapride
• 英文别名: cispride；4-amino-5-chloro-N-{(3R,4S)-1-[3-(4-fluoro-phenoxy)-propyl]-3-methoxy-piperidin-4-yl}-2-methoxy-benzamide；(+/-)-cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenxamide；4-amino-5-chloro-N-[(3R,4S)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide
• CAS: 81098-60-4；86718-68-5；86718-70-9；86719-33-7；104860-66-4；104860-73-3；86719-31-5
• 化学式: C₂₃H₂₉ClFN₃O₄
• 分子量: 465.952
• InChiKey: DCSUBABJRXZOMT-RBBKRZOGSA-N

物化性质

• 熔点：
  109.8 °C
• 沸点：
  605.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：~30 mg/mL
• 颜色/状态：
  White to slightly biege powder
• 气味：
  Odorless

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  86
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

美国药典委员会版权所有：美国药师协会 在体外使用狗、兔和鼠的肝脏部分研究西沙必利的代谢，以及通过高效液相色谱和质谱鉴定出的代谢物进行了描述。主要的生物转化途径包括在吡咯啶氮上的氧化N-脱烷基化以及在氟苯基或苯甲酰胺基团上的芳香羟基化。英文约21字符。

IPA COPYRIGHT: ASHP The metabolism of cisapride in vitro using Liver fractions of dogs, rabbits, and rats and the metabolites identified by high performance LC and by MS are described. Main bi otransformat i on routes were oxi dat i ve N-dealkylat i on at the pi peri di ne ni trogen and aron at i c hydroxylat i on at the fluorophenyl or at the benzami de moi ety. ENG ~21 nq~_~n_~.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Cisapride 已知的人类代谢物包括 Norcisapride、4-氟-2-羟基Cisapride、3-氟-4-羟基Cisapride 和 3-(4-氟苯氧基)丙醛。

Cisapride has known human metabolites that include Norcisapride, 4-Fluoro-2- hydroxycisapride, 3-Fluoro-4-hydroxycisapride, and 3-(4-fluorophenoxy)propanal.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：西沙必利由于心脏毒性被美国食品药品监督管理局从美国市场撤回。由于西沙必利在母乳中的含量较低，如果需要的话，哺乳期母亲可以使用。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Cisapride was removed from the market in the United States by the U.S. Food and Drug Administration because of cardiac toxicity. Because of the low levels of cisapride in breastmilk, its use is acceptable in nursing mothers if it is required. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 相互作用

Cispride 被报告可以增加/酒精或苯二氮卓类药物/的吸收速度。

Cispride has been reported to increase the rate of absorption of /alcohol or benzodiazepines/.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

与抗胆碱药或其他具有抗胆碱活性的药物同时使用可能会拮抗西沙必利对胃肠动力的影响。

Concurrent use /with anticholinergics or other medications with anticholinergic activity/ may antagonize the effects of cisapride on gastrointestinal motility.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

西沙必利加速西咪替丁和雷尼替丁的吸收。

Cisapride accelerates the absorption of cimetidine and rantidine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

伊曲康唑、酮康唑或静脉注射米康唑与西沙必利的联合使用是禁忌的；同时使用可能会导致西沙必利血浆浓度升高，因为这些抗真菌药物抑制了细胞色素P450代谢途径；这已导致接受西沙必利和酮康唑治疗的患者出现室性心律失常，包括尖端扭转型室速。

Concurrent use of itraconazole, ketoconazole, or intravenous miconazole with cisapride is contraindicated; concurrent use may result in elevated plasma concentrations of cisapride through inhibition of the cytochrome p450 metabolic pathways by these antifungals; this has led to ventricular arrhythmias, including torsades des pointes, in patients taking cisapride and ketoconazole.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

研究了西沙必利（一种新的促动力药）在绵羊模型中的胎盘传递。通过从慢性植入动脉导管中获取血样，研究了小羊、怀孕的母羊和胎儿的西沙必利的药代动力学。在小羊和成年羊中发现了相似的药代动力学参数：半衰期为1.39-1.83小时；总血浆清除率为1998-2160 ml/kg/小时；AUC为92.6-100.1 ng·小时/ml。根据静脉注射后获得的参数，正确预测了持续输注后的西沙必利血浆浓度。在给母羊单次静脉注射后，存在母子传递的西沙必利。西沙必利在给药后5分钟内穿过胎盘，并在给药后20至30分钟内与母体血浆达到平衡。平均胎儿至母体血浆浓度比为0.71。羊水中也含有可测量的西沙必利。母体和胎儿血浆中西沙必利的蛋白结合率分别为89.0%和88.4%；游离分数是人类血浆中的4倍。西沙必利穿过绵羊的胎盘屏障。绵羊胎盘的透过性低于人类胎盘，但西沙必利更高的游离分数有助于胎盘传递。

The placental transfer of cisapride, a new prokinetic agent, was studied in a sheep model. The pharmacokinetics of cisapride were studied in the lamb, the pregnant ewe, and the fetus by obtaining blood samples from chronically implanted arterial catheters. Comparable pharmacokinetic parameters were found in the lamb and the adult sheep: half-life, 1.39-1.83 hr; total plasma clearance, 1998-2160 ml/kg/hr; AUC, 92.6-100.1 ng.hr/ml. Cisapride plasma concentrations after continuous infusion were predicted correctly based on the parameters obtained after IV bolus. There was a materno-fetal transfer of cisapride following a single IV bolus administered to the mother. Cisapride crossed the placenta within 5 min and equilibrated with maternal plasma within 20 to 30 min after dosing. The average fetal-to-maternal plasma concentration ratio was 0.71. The amniotic fluid also contained measurable amounts of cisapride. The protein binding of cisapride in maternal and fetal plasma is 89.0% and 88.4%, respectively; the free fraction is 4 times larger than in humans. Cisapride crosses the ovine placental barrier. The sheep placenta is less permeable than the human placenta, but the higher free fraction of cisapride facilitates placental transfer.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S39
• 危险类别码：
  R41
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  CU9372000
• 海关编码：
  2942000000
• 危险性防范说明：
  P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H319

制备方法与用途

西沙必利的化学性质与生产方法 化学性质：

• 熔点：单水合物从2-丙醇结晶时，熔点为109.8℃。正型(-)熔点为125℃；反型(+)熔点为129℃；外消旋型(±)的熔点范围在131～133℃之间。
• 晶型：西沙必利存在多种晶型，不同晶型可能会影响其药理活性和生物利用度。

生产方法：

1. 脱水酰胺化反应：

   • 将3-甲氧基-4-氨基哌啶与4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酸进行脱水酰胺化反应，生成中间体产物：N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。

2. 氮上的烷基化反应：

   • 在上述得到的中间体中添加对氟苯氯丙醚，进行氮上的烷基化反应。这一过程是通过有机合成中的亲电取代反应来完成的。

3. 酸化水解生成西沙必利：

   • 将步骤2获得的产品用酸处理后进行水解，最终得到目标产物：N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-4-乙酰氨基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。

西沙必利的用途与作用机制 用途：

1. 胃肠动力药物：用于加强和协调胃肠道运动，防止食物滞留及反流。
2. 止吐效果：通过促进胃排空，对呕吐有较好的疗效。
3. 精神病治疗：具有较强的安定作用，在精神分裂症及其他精神病的治疗中有应用。

作用机制：

• 西沙必利属于苯甲酰胺类药物，其通过刺激胃肠道平滑肌细胞上的胆碱能受体（M3受体）来增强胃肠道运动。
• 该药无直接激动或阻断多巴胺受体的作用，因此不会引起多巴胺相关副作用如恶心、呕吐等。

注意事项

1. 心脏毒性：与可延长QT间期的药物合用时需谨慎，可能增加心脏毒性的风险。
2. 相互作用：与其他药物同时使用时应注意潜在的相互作用，避免不必要的药物不良反应或降低疗效。

通过这些信息，我们可以更好地了解西沙必利的基本化学性质及其合成方法，并对其临床应用有所认识。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  cisapride 、 顺丁烯二酸 以 乙醇 为溶剂， 以yielding 4.8 parts (92%) of cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide (Z)-2-butenedioate (1:1)的产率得到cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide (Z)-2-butenedioate
  参考文献：
  名称：

  Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives

  摘要：

  小说N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺及其衍生物，所述化合物被用作胃肠系统运动的刺激剂。

  公开号：

  US05057525A1
• 作为产物：
  描述：

  Acenalin 、 水 在 甲苯 、 正庚烷 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 19.5h， 以yielding 23.1 parts of cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

  摘要：

  小说N-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺及其衍生物，该化合物可用作胃肠系统运动的刺激剂。

  公开号：

  US04962115A1

文献信息

• AMIDE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
  申请人：Kato Shiro

  公开号：US20100249399A1

  公开（公告）日：2010-09-30

  Disclosed is a compound having a strong affinity to serotonin-4 receptors, which is useful as an enterokinesis-promoting agent or a digestive tract function-improving agent. Specifically, disclosed is a compound represented by Formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Also specifically disclosed is a pharmaceutical composition containing a compound represented by Formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [In Formula (1), Ar represents a group represented by Formula (Ar-1) or Formula (Ar-2).]

  揭示了一种具有强烈亲和力的化合物，对5-羟色胺-4受体具有亲和力，可用作促进肠动力或改善消化道功能的药剂。具体地，揭示了一种由化学式（1）表示的化合物或其药学上可接受的盐。还具体揭示了一种含有由化学式（1）表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。【在化学式（1）中，Ar代表由化学式（Ar-1）或化学式（Ar-2）表示的基团。】
• Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
  申请人：New River Pharmaceuticals Inc.

  公开号：US20040063628A1

  公开（公告）日：2004-04-01

  The present invention relates to active agent delivery systems and more specifically to compositions that comprise amino acids, as single amino acids or peptides, covalently attached to active agents and methods for administering conjugated active agent compositions.

  本发明涉及活性物质输送系统，更具体地涉及包含氨基酸，作为单个氨基酸或肽的组成部分，与活性物质共价连接的组合物和用于给予共轭活性物质组合物的方法。
• (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
  申请人：——

  公开号：US20030216433A1

  公开（公告）日：2003-11-20

  (S)-4-Amino-5-chloro-2-methoxy-N-[-[1 -(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide of the following formula (I): 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a hydrate thereof, and a process for preparing the same, a pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor. The compound of the present invention is useful as a gastrointestinal motility enhancer or a gastrointestinal prokinetic agent, which shows a potent affinity for 5-HT 4 receptor, and shows few effects on the heart, and further shows few side effects on the central nervous system based on the dopamine D 2 receptor.

  以下是化学式(I)的(S)-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[[(1-(2-四氢呋喃基甲酰基)-4-哌啶基)甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺，或其药学上可接受的酸加盐体或其水合物，以及其制备方法、含有该化合物的制药组合物和其中间体。本发明的化合物可用作胃肠动力增强剂或胃肠促动剂，具有对5-HT4受体的强亲和力，并对心脏产生很少影响，而且基于多巴胺D2受体，对中枢神经系统的副作用也很少。
• [EN] PREPARATION OF CISAPRIDE<br/>[FR] PREPARATION DU CISAPRIDE
  申请人：TORCAN CHEMICAL LTD.

  公开号：WO1996011186A1

  公开（公告）日：1996-04-18

  (EN) Cisapride, i.e. cis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluoro-phenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxy-benzamide, and similar benzamide derivatives, are prepared from novel 1-aryloxyalkyl- or 1-aralkyl-3-arylcarbonyloxy-4-oxo-piperidines, by nuclear substituent rearrangement involving acyl transfer under animal forming conditions, to give the corresponding 1-aryloxyalkyl- or 1-aralkyl-3-hydroxy-4-lower alkoxy-4-arylamido piperidine. This in turn is readily converted to the corresponding 3-oxo-4-arylamido-piperidine by reaction with strong organic acid, which can then be reduced, deprotected and 3-methylated to give the final compound, e.g. cisapride.(FR) La présente invention concerne la préparation du cisapride, c'est-à-dire le cis-4-amino-5-chloro-N-[1- [3-(4-fluoro-phénoxy)propyl]-3-méthoxy-4-pipéridinyl]-2-méthoxy-benzamide, et les dérivés benzamides similaires à partir de nouvelles 1-aryloxyalkyl- ou 1-aralkyl-3-arylcarbonyloxy-4-oxo-pipéridines. Le procédé consiste en un réagencement de substituants nucléaires par transfert acyle dans les conditions animales de formation, produisant la 1-aryloxyalkyl- ou 1-aralkyl-3-hydroxy-4-alcoxy(inférieur)-4-arylamido pipéridine correspondante. Celle-ci subit à son tour une conversion donnant, par réaction avec un acide organique fort, la 3-oxo-4-arylamido-pipéridine correspondante, qui peut alors être réduite, déprotégée et 3-méthylatée pour donner le composé final, en l'occurrence le cisapride.

  Cisapride和类似的苯甲酰胺衍生物是从新的1-芳氧基烷基或1-芳基烷基-3-芳基羰基氧基-4-酮哌啶制备的，通过在动物生成条件下进行酰基转移的核取代重排反应得到相应的1-芳氧基烷基或1-芳基烷基-3-羟基-4-较低烷氧基-4-芳基酰胺哌啶。这又可通过与强有机酸反应，容易地转化为相应的3-酮基-4-芳基酰胺哌啶，然后可还原、去保护基和3-甲基化，得到最终的化合物，如cisapride。
• PIPERIDINE COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME AND ITS USE
  申请人：SK BIOPHARMACEUTICALS CO., LTD.

  公开号：US20140135314A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  Piperidine compounds and pharmaceutically useful salts thereof, a pharmaceutical composition including an effective amount of the racemic or enantiomerically enriched piperidine compounds to treat gastrointestinal diseases, and a method of treating gastrointestinal diseases in a mammal are provided.

  本发明提供了吡啶化合物及其药用盐，以及包括有效量的外消旋或对映富集的吡啶化合物的药物组合物，用于治疗胃肠疾病，并提供一种治疗哺乳动物胃肠疾病的方法。